Estradiolo transdermico per la soppressione degli androgeni nel tumore alla prostata: esiti cardiovascolari a lungo termine dal Programma PATCH
La soppressione degli androgeni è una componente centrale della gestione del tumore alla prostata, ma causa una sostanziale tossicità a lungo termine.
La somministrazione transdermica di Estradiolo ( tE2 ) elude il metabolismo di primo passaggio epatico e, pertanto, deve evitare la tossicità cardiovascolare osservata con estrogeni orali e gli effetti di deplezione estrogenica osservati con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante ( LHRH ).
Sono stati presentati i dati di follow-up cardiovascolare a lungo termine del Programma PATCH ( Prostate Adenocarcinoma Transcutaneous Hormone ).
PATCH è un programma di sperimentazione multicentrico randomizzato di fase 2/3 senza interruzioni in 52 siti di studio nel Regno Unito.
Gli uomini con tumore alla prostata localmente avanzato o metastatico sono stati assegnati in modo casuale ad agonista LHRH secondo la pratica locale o a cerotti tE2 ( 4 cerotti da 100 mcg ogni 24 ore, cambiati due volte alla settimana, riducendo a 3 cerotti due volte alla settimana se c’era castrazione a 4 settimane, definita come testosterone inferiore o uguale a 1.7 nmol/l ).
La randomizzazione è stata stratificata in base a diversi fattori, tra cui stadio della malattia, età, abitudine al fumo e storia familiare di malattie cardiache.
L'esito primario di questa analisi era la morbilità e la mortalità cardiovascolare.
Eventi cardiovascolari, inclusa insufficienza cardiaca, sindrome coronarica acuta, ictus tromboembolico e altri eventi tromboembolici sono stati confermati utilizzando criteri predefiniti e dati di origine.
Le morti improvvise o inattese sono state attribuite a una categoria cardiovascolare se era disponibile un rapporto post-mortem di conferma, o identificate come altri eventi rilevanti se non era disponibile un rapporto post-mortem.
Tra il 2007 e il 2019, a 1.694 uomini sono stati assegnati in modo casuale i cerotti a base di agonista LHRH ( n=790 ) o tE2 ( n=904 ).
Nel complesso, il follow-up mediano è stato di 3.9 anni. I rispettivi tassi di castrazione a 1 mese e 3 mesi sono stati del 65% e del 93% tra i pazienti assegnati all'agonista LHRH e dell'83% e 93% tra quelli assegnati a tE2.
In tutto 157 eventi da 145 uomini hanno soddisfatto i criteri cardiovascolari predefiniti, con ulteriori 10 morti improvvise senza rapporto post-mortem ( totale 167 eventi in 153 uomini ).
26 pazienti su 1.694 ( 2% ) hanno presentato eventi cardiovascolari fatali, 15 su 790 ( 2% ) assegnati ad agonista LHRH e 11 su 904 ( 1% ) assegnati a tE2.
Il tempo al primo evento cardiovascolare non differiva tra i trattamenti ( hazard ratio, HR=1.11; P=0.54, comprese le morti improvvise senza referto post-mortem; 1.20; P=0.29, solo gruppo confermato ).
30 su 89 eventi cardiovascolari ( 34% ) nei pazienti assegnati a tE2 si sono verificati più di 3 mesi dopo che tE2 è stato interrotto o cambiato con un agonista LHRH.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati ginecomastia ( tutti i gradi ), con 279 eventi in 730 pazienti ( 38% ) che hanno ricevuto agonista LHRH rispetto a 690 eventi in 807 pazienti ( 86% ) che hanno ricevuto tE2 ( P minore di 0.0001 ) e vampate di calore ( tutti i gradi ) in 628 pazienti ( 86% ) tra coloro che hanno ricevuto agonista LHRH rispetto a 280 pazienti ( 35% ) tra coloro che hanno ricevuto tE2 ( P minore di 0.0001 ).
I dati a lungo termine di confronto dei cerotti a base di Estradiolo con agonista LHRH non hanno mostrato alcuna evidenza di una differenza tra i trattamenti in termini di mortalità o morbilità cardiovascolare.
Gli estrogeni somministrati per via transdermica devono essere riconsiderati per la soppressione degli androgeni nella gestione del tumore alla prostata. ( Xagena2021 )
Langley RE et al, Lancet 2021; 397: 581-591
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