Ottimizzazione della dose di antraciclina nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B
L’ottimizzazione della dose di antraciclina nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B è stata raramente testata.
Si è determinato se R-CEOP70 fosse non-inferiore a R-CHOP50 con meno cardiotossicità e se R-CEOP90 avesse una efficacia superiore a R-CHOP50 o R-CEOP70 con effetti tossici accettabili.
In uno studio multicentrico, di fase 3, randomizzato e controllato ( NHL-001 ), i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi o linfoma follicolare di grado 3B sono stati arruolati da 20 centri del Multicenter Hematology-Oncology Programs Evaluation System in Cina.
I pazienti giovani ( 16-60 anni ) sono stati assegnati in modo casuale a sei cicli di R-CHOP50, R-CEOP70 o R-CEOP90 e i pazienti più anziani ( 61-80 anni ) sono stati assegnati a R-CHOP50 o R-CEOP70.
Nel gruppo R-CHOP50, ai pazienti è stato somministrato Rituximab 375 mg/m2 per via endovenosa il giorno 0, Ciclofosfamide 750 mg/m2, Doxorubicina 50 mg/m2 e Vincristina 1.4 mg/m2 ( dose massima 2 mg ) per via endovenosa il giorno 1 e Prednisone 60 mg/m2 ( dose massima 100 mg ) per via orale dal giorno 1 al giorno 5; nel gruppo R-CEOP70, Epirubicina 70 mg/m2 ha sostituito Doxorubicina; nel gruppo R-CEOP90, la dose elevata di Epirubicina 90 mg/m2 ha sostituito Doxorubicina.
Tutti i pazienti hanno ricevuto due cicli aggiuntivi di Rituximab 375 mg/m2 per via endovenosa ogni 21 giorni.
La radioterapia di consolidamento è stata somministrata ai pazienti con malattia bulky alla diagnosi o malattia residua alla fine del trattamento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 2 anni. Il margine di non-inferiorità per R-CEOP70 rispetto a R-CHOP50 è stato definito dall’hazard ratio ( HR ) come il limite superiore di intervallo di confidenza ( IC ) al 95% non-superiore a 1.50.
L'analisi di efficacia e sicurezza ha riguardato la popolazione intention-to-treat.
Dal 2013 al 2016 sono stati arruolati 648 pazienti, tra cui 404 pazienti giovani ( 62% ) ( R-CHOP50 n=135, R-CEOP70 n=134 o R-CEOP90 n=135 ) e 244 pazienti più anziani ( 38% ) ( R-CHOP50 n=122 o R-CEOP70 n=122 ).
4 pazienti sono stati esclusi dallo studio per la sospensione del consenso e un paziente per diagnosi errata prima del trattamento.
La sopravvivenza libera da progressione a 2 anni nel gruppo R-CHOP50 è stata del 72.5% e nel gruppo R-CEOP70 del 72.4% ( HR 1.00; P=0.99 ).
La non-inferiorità è stata soddisfatta e gli eventi avversi erano simili tra i due gruppi. Un minor numero di pazienti nel gruppo R-CEOP70 ( 14 su 110, 13% ) ha presentato una riduzione di oltre il 10% nella frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) rispetto a quelli nel gruppo R-CHOP50 ( 31 su 108, 29% ) 3 anni dopo la remissione.
Per i pazienti giovani, la sopravvivenza libera da progressione a 2 anni nel gruppo R-CEOP90 è stata dell'88.8% ed è stata significativamente migliore rispetto al gruppo R-CHOP50 ( 75.9%, 0.44; P=0.0047 ) e al gruppo R-CEOP70 ( 77.4%, 0.49; P=0.017 ).
La neutropenia di grado 3-4 si è verificata più frequentemente nel gruppo R-CEOP90 ( 97 su 134, 72% ) rispetto al gruppo R-CHOP50 ( 87 su 133, 65% ) e nel gruppo R-CEOP70 ( 84 su 133, 63% ) nei pazienti giovani ma senza ulteriore aumento di infezioni clinicamente significative.
Meno pazienti nel gruppo R-CEOP70 ( 7 su 66, 11% ) e nel gruppo R-CEOP90 ( 10 su 79, 13% ) hanno presentato una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore al 10% rispetto a quelli nel gruppo R-CHOP50 ( 17 su 66, 26% ) a 3 anni dalla remissione.
R-CEOP70 potrebbe rappresentare un regime alternativo a R-CHOP50 con lieve cardiotossicità a lungo termine.
I pazienti giovani con linfoma diffuso a grandi cellule B potrebbero trarre beneficio da Epirubicina ad alte dosi.
L'Epirubicina è un farmaco alternativo a Doxorubicina nella terapia R-CHOP regolare con lieve cardiotossicità a lungo termine. ( Xagena2019 )
Xu PP et al, Lancet Haematology 2019; 6: 328-337
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