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Correlazioni in Medicina



Sicurezza ed efficacia di Ceftriaxone per la sclerosi laterale amiotrofica


L’eccitotossicità del glutammato potrebbe contribuire alla patofisiologia della sclerosi laterale amiotrofica.
In modelli animali, la diminuzione della iperespressione del trasportatore 2 degli aminoacidi eccitatori ( EAAT2 ) ritarda l’insorgenza della malattia e prolunga la sopravvivenza, e Ceftriaxone ( Rocefin ) aumenta l'attività di EAAT2.

E’ stata valutata la sicurezza e l'efficacia di Ceftriaxone per la sclerosi laterale amiotrofica in uno studio clinico di fasi combinata 1, 2 e 3.

Questo studio randomizzato a tre fasi, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato eseguito in 59 Centri clinici negli Stati Uniti e in Canada tra il 2006 e il 2012.

I pazienti adulti idonei avevano sclerosi laterale amiotrofica, una capacità vitale di più del 60% di quello previsto per età e altezza, e comparsa dei sintomi da meno di 3 anni.

Nelle fasi 1 ( farmacocinetica ) e 2 ( di sicurezza ), i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a Ceftriaxone ( 2 g o 4 g al giorno ) oppure placebo.
Nella fase 3 ( efficacia ), i partecipanti assegnati a Ceftriaxone in fase 2 hanno ricevuto 4 g di Ceftriaxone, i partecipanti assegnati al placebo in fase 2 hanno ricevuto placebo, e i nuovi partecipanti sono stati randomizzati a 4 g di Ceftriaxone o a placebo.

I partecipanti hanno ricevuto 2 g di Ceftriaxone oppure placebo due volte al giorno attraverso un catetere venoso centrale somministrato a casa da personale esperto.
Per ridurre al minimo gli effetti collaterali biliari, i partecipanti assegnati a Ceftriaxone hanno anche ricevuto 300 mg di Acido ursodesossicolico due volte al giorno e quelli assegnati a placebo hanno ricevuto capsule di placebo abbinate.

I risultati di efficacia co-primari erano la sopravvivenza e il declino funzionale, misurato come un calo dei punteggi ALSFRS-R ( Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised ).

La fase 3 ha incluso 66 partecipanti provenienti dalle fasi 1 e 2 e 448 nuovi partecipanti.
In totale, 340 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a Ceftriaxone e 173 a placebo.

Durante le fasi 1 e 2, il punteggio medio ALSFRS-R è diminuito più lentamente nei partecipanti che hanno ricevuto 4 g di Ceftriaxone rispetto a quelli trattati con placebo ( differenza 0.51 unità al mese, P=0.0416 ), ma nella fase 3 il declino funzionale tra i gruppi di trattamento non è cambiato ( 0.09, P=0.2370 ).

Non sono state registrate differenze significative nella sopravvivenza tra i due gruppi nella fase 3 ( hazard ratio, HR=0.90, P=0.4146 ).

Eventi avversi gastrointestinali ed epatobiliari sono risultati più comuni nel gruppo Ceftriaxone rispetto al gruppo placebo ( gastrointestinali, con Ceftriaxone 245 su 340, 72%, vs 97 su 173, 56%, con placebo, P=0.0004; epatobiliari, 211, 62%, vs 19, 11%, P minore di 0.0001 ).
Un numero significativamente più alto di partecipanti che hanno ricevuto Ceftriaxone ha presentato gravi eventi avversi epatobiliari ( 41 partecipanti, 12% ) rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo ( 0 partecipanti ).

Nonostante i dati promettenti in fase 2, la fase 3 di questo studio su Ceftriaxone nella sclerosi laterale amiotrofica non ha mostrato efficacia clinica.
Il disegno adattativo ha consentito la transizione da una fase all'altra, e l'uso del catetere venoso centrale a domicilio ha dimostrato di essere praticabile. ( Xagena2014 )

Cudkowicz ME et al, Lancet 2014;13:1083-1091

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