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I bambini piccoli con medulloblastoma hanno una scarsa sopravvivenza complessiva rispetto ai bambini più grandi, a causa dell'uso della terapia di risparmio di radiazioni nei bambini piccoli.
La radioterapia viene omessa o ridotta in questi giovani pazienti per risparmiarli da effetti collaterali debilitanti a lungo termine.

È stata stimata la sopravvivenza libera da eventi e sono state definire le caratteristiche molecolari associate alla sopravvivenza libera da progressione nei pazienti giovani con medulloblastoma utilizzando una strategia di trattamento stratificata per il rischio progettata per rinviare, ridurre o ritardare l'esposizione alle radiazioni.

In uno studio multicentrico di fase 2, sono stati arruolati bambini di età inferiore a 3 anni con medulloblastoma di nuova diagnosi in 6 Centri negli Stati Uniti e in Australia.
Anche i bambini di età compresa tra 3 e 5 anni con medulloblastoma non-metastatico di nuova diagnosi, senza caratteristiche ad alto rischio, sono stati considerati idonei.

Ai pazienti eleggibili è stato richiesto di iniziare la terapia entro 31 giorni dalla chirurgia definitiva, di avere un punteggio di prestazione di Lansky di almeno 30 e di non aver ricevuto in precedenza radioterapia o chemioterapia.
I pazienti sono stati stratificati dopo l'intervento secondo criteri clinici e istologici in gruppi di trattamento a basso rischio, a rischio intermedio e ad alto rischio.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia di induzione identica ( Metotrexato, Vincristina, Cisplatino e Ciclofosfamide ), con i pazienti ad alto rischio che hanno ricevuto anche altre 5 dosi di Vinblastina.

L'induzione è stata seguita da una terapia di consolidamento adattata al rischio: i pazienti a basso rischio hanno ricevuto Ciclofosfamide ( 1.500 mg/m2 al giorno 1 ), Etoposide ( 100 mg/m2 nei giorni 1 e 2 ) e Carboplatino ( area sotto la curva 5 mg/ml per minuto al giorno 2 ) per 2 cicli di 4 settimane; i pazienti a rischio intermedio hanno ricevuto radioterapia focale ( 54 Gy con un volume clinico target di 5 mm nell'arco di 6 settimane ) nel letto tumorale; e i pazienti ad alto rischio hanno ricevuto chemioterapia con Topotecan endovenoso mirato ( area sotto la curva 120-160 ng-ora/ml per via endovenosa nei giorni 1-5 ) e Ciclofosfamide ( 600 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1-5 ).

Dopo il consolidamento, tutti i pazienti hanno ricevuto chemioterapia di mantenimento con Ciclofosfamide, Topotecan ed Erlotinib.

Gli endpoint coprimari erano la sopravvivenza libera da eventi e i pattern di profili di metilazione associati alla sopravvivenza libera da progressione.

Le analisi di esito e di sicurezza sono state per protocollo ( tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di chemioterapia di induzione ); le analisi biologiche hanno incluso tutti i pazienti con tessuto disponibile per la profilazione della metilazione.

Tra il 2007 e il 2017, sono stati arruolati 81 pazienti con medulloblastoma istologicamente confermato.
L’arruolamento nel gruppo a basso rischio è stato sospeso dopo un'analisi ad interim nel 2015, quando la sopravvivenza libera da eventi a 1 anno è stata stimata al di sotto del limite della regola di interruzione.

Dopo un follow-up mediano di 5.5 anni, la sopravvivenza libera da eventi a 5 anni è stata del 31.3% per l'intera coorte, 55.3% nella coorte a basso rischio ( n=23 ) rispetto al 24.6% nella coorte a rischio intermedio ( n=32: hazard ratio, HR=2.50; P=0.016 ) e 16.7% nella coorte ad alto rischio ( n=26; 3.55; P=00011; P complessivo=0.0021 ).

La sopravvivenza libera da progressione a 5 anni per sottogruppo di metilazione è stata pari al 51.1% nel sottogruppo sonic hedgehog ( SHH ) ( n=42 ), 8.3% nel sottogruppo di gruppo 3 ( n=24 ) e 13.3% nel sottogruppo di gruppo 4 ( n=10 ).
All'interno del sottogruppo SHH, sono stati identificati due sottotipi di metilazione distinti denominati iSHH-I e iSHH-II.

La sopravvivenza libera da progressione a 5 anni è stata del 27.8% ( n=21 ) per iSHH-I e 75.4% ( n=21 ) per iSHH-II.

Gli eventi avversi più comuni sono stati neutropenia febbrile di grado 3-4 ( 48 pazienti, 59% ), neutropenia ( 21, 26% ), infezione da neutropenia ( 20, 25% ), leucopenia ( 15, 19% ), vomito ( 15, 19% ) e anoressia ( 13, 16% ).

Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

L'approccio adattato al rischio non ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi nei bambini piccoli con medulloblastoma.
Tuttavia, l'analisi dei sottogruppi di metilazione ha mostrato che il sottogruppo SHH aveva una sopravvivenza libera da progressione migliore rispetto al sottogruppo del gruppo 3.

Inoltre, all'interno del sottogruppo SHH, il sottotipo iSHH-II ha presentato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione in assenza di radioterapia, chemioterapia intraventricolare o chemioterapia ad alte dosi rispetto al sottotipo iSHH-I.
Questi risultati supportano lo sviluppo di un approccio di trattamento molecolare, adattato al rischio, nelle sperimentazioni future nei bambini piccoli con medulloblastoma. ( Xagena2018 )

Robinson GW et al, Lancet Oncol 2018; 19: 768-784

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