Efficacia e sicurezza della terapia di mantenimento con Upadacitinib per la colite ulcerosa attiva da moderata a grave nei pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione di 8 settimane: studio U-ACHIEVE Maintenance
Upadacitinib ( Rinvoq ) è un inibitore orale, selettivo e reversibile della JAK con efficacia dimostrata nei pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave in uno studio di induzione di fase 2b, in due studi di induzione di fase 3 ( U-ACHIEVE Induction e U-ACCOMPLISH ) e in un'analisi primaria dei primi 451 pazienti entrati in un successivo studio di mantenimento ( U-ACHIEVE Maintenance ).
Sono stati presentati i risultati complessivi dell’intera popolazione U-ACHIEVE Maintenance.
In questo studio di mantenimento di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in Europa, Nord e Sud America, Australasia, Africa e nella regione Asia-Pacifico in 251 centri clinici in 44 Paesi, pazienti di età compresa tra 16 e 75 anni con colite ulcerosa attiva da moderata a grave ( punteggio Mayo adattato 5-9, sottopunteggio endoscopico valutato a livello centrale di 2 o 3 ) per 90 giorni o più, sono stati assegnati in modo casuale a Upadacitinib 45 mg una volta al giorno oppure a terapia di induzione con placebo nello studio di induzione di fase 2b o in due studi di induzione di fase 3.
I pazienti con una risposta clinica in base al punteggio Mayo adattato dopo 8 settimane sono stati riassegnati in modo casuale alla terapia di mantenimento in doppio cieco per 52 settimane con placebo, Upadacitinib 15 mg o Upadacitinib 30 mg una volta al giorno.
L’efficacia è stata analizzata alla settimana 52 nella popolazione intention-to-treat ( ITT ), che includeva tutti i pazienti riassegnati in modo casuale che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
L'endpoint primario era la remissione clinica secondo il punteggio Mayo adattato.
La sicurezza fino alla settimana 52 è stata valutata con i tassi di eventi aggiustati per l'esposizione ( EAER; eventi per 100 anni-paziente ) nei pazienti con risposta all'induzione per 8 settimane con Upadacitinib 45 mg una volta al giorno che erano stati arruolati secondo il protocollo per la terapia di mantenimento di 44 settimane o 52 settimane ( popolazione ITT più i pazienti che hanno ricevuto una terapia di mantenimento fino a 44 settimane in base alle precedenti modifiche del protocollo ) e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2016 e il 2021, 987 pazienti hanno ricevuto la terapia di induzione con Upadacitinib 45 mg una volta al giorno nello studio di fase 2b, U-ACHIEVE Induction o U-ACCOMPLISH.
In tutto 681 pazienti con una risposta clinica alla terapia di induzione ( 319 dallo studio di induzione U-ACHIEVE, 341 dallo studio di induzione U-ACCOMPLISH e 21 dallo studio di induzione di fase 2b ) hanno ricevuto placebo ( n=223 ), Upadacitinib 15 mg una volta al giorno ( n=225 ), o Upadacitinib 30 mg una volta al giorno ( n=233 ) nello studio U-ACHIEVE Maintenance e sono stati inclusi in questa analisi.
Una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto l'endpoint primario con Upadacitinib 15 mg ( 40.4% ) e 30 mg una volta al giorno ( 53.6% ) rispetto al placebo ( 10.8%; entrambi P minore di 0.0001 rispetto al placebo ).
Per quanto riguarda la sicurezza, sono stati analizzati 746 pazienti, che rappresentavano 552.9 anni-paziente di esposizione.
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni emergenti dal trattamento sono stati il peggioramento della colite ulcerosa in 9 pazienti ( 4% ) con placebo e la polmonite COVID-19 e la polmonite criptococcica in 2 pazienti ciascuno ( 1% ) con Upadacitinib 30 mg una volta al giorno.
Con Upadacitinib rispetto al placebo sono stati osservati eventi aggiustati per l'esposizione più elevati dei seguenti eventi emergenti dal trattamento di particolare interesse: herpes zoster ( 6.0 eventi per 100 anni-paziente con Upadacitinib 15 mg una volta al giorno e 7.3 eventi per 100 anni-paziente con Upadacitinib 30 mg una volta al giorno versus nessuno per 100 anni-paziente con placebo, 12 e 16 versus nessun evento, rispettivamente ), disturbi epatici ( 17.0 e 9.2 vs 5.9 eventi per 100 anni-paziente, 34 e 20 vs 8 eventi, rispettivamente ), aumento della creatina fosfochinasi ( 8.0 e 10.1 vs 3.7 eventi per 100 anni-paziente, 16 e 22 vs 5 eventi, rispettivamente ) e neutropenia ( 5.5 e 8.7 vs 5.2 eventi per 100 anni-paziente. 11 e 19 vs 7 eventi, rispettivamente ).
Un evento avverso cardiovascolare maggiore accertato ( meno dell'1% dei pazienti ) si è verificato con il placebo e uno ( meno dell'1% dei pazienti ) con Upadacitinib 30 mg una volta al giorno ( eventi aggiustati per l'esposizione 0.7 e 0.5 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente ).
In tutto 2 ( 1% dei pazienti ) eventi tromboembolici venosi si sono verificati con Upadacitinib 15 mg una volta al giorno e 2 ( 1% dei pazienti ) con Upadacitinib 30 mg una volta al giorno ( eventi aggiustati per l'esposizione 1.0 e 0.9 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente ).
Tutti gli eventi avversi cardiovascolari maggiori e gli eventi tromboembolici venosi valutati con Upadacitinib si sono verificati nei pazienti con fattori di rischio noti rilevanti.
Coerentemente con l’analisi primaria effettuata su una popolazione più piccola, entrambe le dosi di mantenimento di Upadacitinib hanno mostrato un profilo beneficio-rischio positivo nei pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave.
Upadacitinib rappresenta un’opzione terapeutica efficace per questa popolazione, per la quale persiste un ampio bisogno insoddisfatto. ( Xagena2023 )
Vermeire S et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 976-989
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