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Dabigatran ( Pradaxa ) è un nuovo anticoagulante. Approvato per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, Dabigatran è stato coinvolto in 505 casi di grave emorragia che hanno provocato morte, disabilità, ospedalizzazione o altri gravi esiti nel primo trimestre 2011, più di qualsiasi altro farmaco regolarmente controllato.
I casi di emorragia si sono verificati nei pazienti più anziani con un’età media di 80 anni, e il 25% dei pazienti con emorragia aveva 84 anni o più, sollevando il dubbio che i pazienti più anziani stessero assumendo una dose troppo alta.

Nei pazienti con fibrillazione atriale si possono formare coaguli di sangue che poi possono essere veicolati verso i polmoni o il cervello, e causare danni irreversibili e potenzialmente pericolosi per la vita.
Per decenni, la risposta medica a questo pericolo è stata quella di prescrivere il Warfarin ( Coumadin ).
Sebbene abbia dimostrato di ridurre il rischio di ictus causato da coaguli ematici, il Warfarin può dar origine in un’alta percentuale di casi a una grave emorragia, ed è annoverato tra i farmaci più pericolosi a livello ambulatoriale.

Un recente studio di ricoveri ospedalieri d'emergenza per reazioni avverse al farmaco per tutti i farmaci in pazienti di 65 anni di età o più anziani ha mostrato che il Warfarin da solo ha rappresentato un sorprendente 33.3% di tutti questi casi, mentre un farmaco antiaggregante piastrinico, Clopidogrel ( Plavix ), ha rappresentato un altro 13.3%. In questo studio, questi due farmaci sono risultati responsabili del 46.6% di tutte le emergenze mediche attribuite agli effetti collaterali dei farmaci che hanno richiesto il ricovero ospedaliero.

Chiaramente, i benefici riguardo alla prevenzione di un ictus o di un’embolia polmonare devono essere attentamente bilanciati con il rischio di emorragia.

Il Warfarin ha due ulteriori limitazioni. Richiede esami del sangue ogni 1 fino a 4 settimane per stabilire il livello ottimale di terapia anticoagulante, e interagisce con diversi altri farmaci, compresi i farmaci di uso frequente nei pazienti cardiopatici.
Tuttavia, il Warfarin ha anche un vantaggio importante; se si verifica un sovradosaggio, un antidoto ( Vitamina K ) è prontamente disponibile e altamente efficace.

Nell'ottobre 2010 l’FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Pradaxa, la prima nuova alternativa al Warfarin in 57 anni.
Gli studi pre-approvazione hanno mostrato che il principio attivo, Dabigatran, aveva circa gli stessi rischi e benefici del Warfarin ( criterio di non-inferiorità ).
Il sanguinamento con Dabigatran è rimasto un rischio frequente e grave.
Nel più importante studio clinico di confronto tra il farmaco e Warfarin, il 32.5% dei pazienti trattati con Dabigatran ha sperimentato un sanguinamento nell’arco dei 2 anni del periodo di studio, e il 6.2% è andato incontro a sanguinamenti maggiori o pericolosi per la vita. I tassi erano simili a quelli del Warfarin.

Tuttavia Dabigatran ha presentato un minor numero di interazioni farmacologiche rispetto al Warfarin, e i frequenti test di laboratorio necessari per gestire i livelli ematici di Warfarin non sono stati raccomandati.
Il test per il Warfarin, International Normalized Ratio ( INR ), non si è rivelato accurato per i pazienti trattati con Dabigatran.

L'idea di un anticoagulante di più facile utilizzo ha indotto molti medici a prescriverlo. Alla fine del primo trimestre del 2011, i dati IMS Health hanno mostrato 272.119 prescrizioni ambulatoriali erogate.
Di pari passo sono anche aumentate le segnalazioni di gravi eventi avversi.

Nel primo trimestre del 2011 Dabigatran ha prodotto due diversi tipi di segnali di rischio importante: un ampio volume di segnalazioni di grave entità e un elevato numero di relazioni per uno specifico evento avverso, l’emorragia.

Nel complesso sono stati identificati 932 eventi avversi gravi di tutti i tipi in cui Dabigatran era il farmaco principale sospettato, tra cui 120 pazienti morti, 25 casi di invalidità permanente e 543 casi che hanno richiesto l'ospedalizzazione.
Per il trimestre, si è trattato di un totale superiore a qualsiasi farmaco monitorato con un’eccezione.
Nella Standardized MedDRA Query ( SMQ ) per l'emorragia, Dabigatran ha rappresentato 505 casi, più di qualsiasi altro farmaco ( Warfarin al secondo posto con 176 casi ).

I 932 casi complessivi di Dabigatran nel primo trimestre hanno incluso 293 casi che sono stati anche classificati nella, più ristretta, SMQ per l'emorragia gastrointestinale, più di ogni altro farmaco regolarmente monitorato.
Altri 120 casi comprendevano eventi nella SMQ per ictus emorragico. Gli ictus sono di particolare interesse, perché se il trattamento destinato a prevenire gli ictus ischemici provoca ictus emorragico, il rapporto rischio-beneficio diventa una questione fondamentale.
In 65 casi emorragici, l’esito è stato fatale.

Questi dati sono stati notati anche dall’FDA, che ai primi di dicembre 2011 ha avviato una revisione sulla sicurezza di Pradaxa.

Nella terminologia MedDRA, un caso può essere classificato in diverse categorie SMQ. L'età dei pazienti è risultata la caratteristica più importante dei casi di emorragia.
L'età media era di 80 anni ( rispetto a un’età media di 56 anni per tutti gli altri farmaci ); in un quarto dei casi di sanguinamento i pazienti avevano 84 anni o più.
Questo profilo di sicurezza solleva la questione se i pazienti più anziani siano stati esposti ad overdose con Dabigatran con conseguenze potenzialmente fatali.

A differenza del Warfarin, il cui dosaggio viene aggiustato nei singoli pazienti su base continuativa, Dabigatran è stato approvato in una dose adatta a tutti di 150 mg due volte al giorno.
L’FDA ha respinto il dosaggio più basso di 110 mg, che era stato proposto dalla società produttrice. La dose più bassa è stata invece approvata, ed è disponibile, in Canada, Giappone e in Europa.
Ciò significa che non solo questa dose più bassa non è disponibile, ma che i pazienti non sono monitorati di routine per controllare se stanno assumendo troppo farmaco.

Un declino o una compromissione della funzione renale, che si verifica anche nei pazienti più anziani, è una seconda e potenzialmente correlata questione di sicurezza associata al possibile sovradosaggio e sanguinamento.
Negli studi con Dabigatran, i pazienti con insufficienza renale lieve avevano livelli ematici di Dabigatran che erano del 50% superiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e una funzione renale moderatamente compromessa poteva risultare in livelli nel sangue 3 volte superiori.
Tuttavia, le informazioni sulla prescrizione non raccomandano un aggiustamento del dosaggio, tranne in caso di grave insufficienza renale, e non raccomandano test della funzionalità renale.

I dati per Dabigatran conducono alle seguenti conclusioni: in primo luogo, l'aumento dei casi di sanguinamento per questo nuovo farmaco sottolineano il problema che inibire la coagulazione del sangue nei pazienti anziani con un farmaco eliminato per via renale, senza un antidoto prontamente disponibile, è una pratica rischiosa, che richiede il massimo livello di vigilanza medica.
Un'analisi dell’FDA ha mostrato che con il trattamento con Dabigatran, i sanguinamenti pericolosi per la vita ( un effetto avverso del farmaco ) si sono verificati a un tasso superiore a quello di ictus o embolia sistemica ( 1.5% annuo contro 1.1% annuo ), suggerendo un margine sottile tra beneficio e rischio.
Anche se sono necessari ulteriori studi, il regime di dosaggio con una dose fissa per tutti i pazienti può dare conseguente overdose in alcuni soggetti, causando emorragie gravi e mortali.
Infine, l’FDA e il produttore dovrebbero rivedere le dosi raccomandate negli anziani o nei pazienti con insufficienza renale, così come la necessità per i pazienti più vulnerabili di effettuare test del livello sanguigno per determinare il dosaggio ottimale. ( Xagena2011 )

Fonte: Institute for Safe Medication Practices, 2011


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