Denosumab adiuvante nel tumore mammario in fase iniziale: studio D-CARE
Denosumab ( Xgeva ) è un anticorpo monoclonale completamente umano che si lega e inibisce l'attivatore del recettore di RANKL ( TNFSF11 ) e potrebbe influenzare la biologia del tumore al seno, come dimostrato da prove precliniche.
E' stato valutato se Denosumab combinato con terapia sistemica standard di cura adiuvante o neoadiuvante e trattamenti locoregionali aumenti la sopravvivenza libera da metastasi ossee nelle donne con tumore al seno.
In uno studio di fase 3 internazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ( D-CARE ), le pazienti sono state reclutate da 389 centri in 39 Paesi.
Sono state arruolate donne di età a partire da 18 anni con tumore mammario in fase II o III istologicamente confermato e un ECOG performance status di 0 o 1.
Le pazienti sono state assegnate a ricevere Denosumab ( 120 mg ) oppure placebo per via sottocutanea ogni 3-4 settimane, iniziando con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, per circa 6 mesi e poi ogni 12 settimane per una durata totale di 5 anni.
I fattori di stratificazione sono stati la terapia del tumore mammario, lo stato dei linfonodi, il recettore ormonale e lo stato HER2, l'età e la regione geografica.
L'endpoint primario era il composito di sopravvivenza libera da metastasi ossee.
Tra il 2010 e il 2012, 4.509 donne sono state assegnate in modo casuale a ricevere Denosumab ( n=2.256 ) oppure placebo ( n=2.253 ) e incluse nell'analisi intention to treat ( ITT ).
L'analisi primaria dello studio è stata eseguita quando tutte le pazienti hanno avuto l'opportunità di completare 5 anni di follow-up con una data di interruzione dei dati di analisi nel 2017.
L'endpoint primario di sopravvivenza libera da metastasi ossee non è stato significativamente diverso tra i gruppi ( mediana non-raggiunta in nessuno dei due gruppi; hazard ratio, HR=0.97, P=0.70 ).
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore, riportati in pazienti che avevano avuto almeno una dose del prodotto sperimentale ( 2.241 pazienti con Denosumab vs 2.218 pazienti con placebo ), neutropenia ( 340, 15%, vs 328, 15% ), neutropenia febbrile ( 112, 5%, vs 142, 6% ) e leucopenia ( 62, 3%, vs 61, 3% ).
L'osteonecrosi della mascella giudicata positivamente si è verificata in 122 pazienti su 2.241 ( 5% ) trattate con Denosumab rispetto a 4 su 2,218 pazienti ( inferiore a 1% ) trattati con placebo; l'ipocalcemia emergente dal trattamento si è verificata in 152 pazienti ( 7% ) rispetto a 82 ( 4% ).
Nel gruppo placebo si sono verificati due decessi correlati al trattamento a causa della leucemia mieloide acuta e del livello di coscienza depresso.
Nonostante l'evidenza preclinica suggerisca che l'inibizione di RANKL potrebbe ritardare la metastasi ossea o la recidiva della malattia nelle pazienti con neoplasia mammaria in fase iniziale, in questo studio Denosumab non ha migliorato gli esiti correlati alla malattia per le donne con tumore mammario in fase iniziale ad alto rischio. ( Xagena2020 )
Coleman R et al, Lancet Oncology 2020; 21: 60-72
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