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Nei mesi successivi all'approvazione dell’anticoagulante orale Dabigatran ( Pradaxa ) nel mese di ottobre 2010, la Food and Drug Administration ( FDA ) ha ricevuto dall’FDA Adverse Event Reporting System ( FAERS ) molte segnalazioni di episodi di sanguinamento gravi e mortali associati all'uso del farmaco.

Poiché Dabigatran è un anticoagulante, sono state previste segnalazioni di sanguinamento, ma il tasso di incidenti denunciati è stato insolitamente elevato ed è stato superiore al tasso concomitante di incidenti di sanguinamento rilevati con Warfarin ( Couamdin ), che era stato l'anticoagulante di scelta per quasi 60 anni, prima che Dabigatran venisse approvato.

Per contro, lo studio controllato che ha sostenuto l'approvazione di Dabigatran ( studio RE-LY ) confrontando Warfarin con Dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare, ha mostrato che i due farmaci hanno prodotto un rischio simile di sanguinamento.

Le segnalazioni post-marketing di sanguinamento con Dabigatran hanno portato a discussioni sulle pubblicazioni mediche così come nei media circa l'approvazione del farmaco da parte dell'Agenzia regolatoria statunitense.
Molte di queste discussioni hanno citato il grande numero di segnalazioni di emorragie nel sistema FAERS come un motivo per mettere in discussione il profilo rischio-beneficio di Dabigatran così come descritto nella sua scheda tecnica.

Ma i fattori importanti che potrebbero avere influenzato i tassi osservati, come ad esempio la novità rappresentata da Dabigatran ( rispetto al consolidato Warfarin ) e la presentazione di nuovi farmaci tramite i mezzi di comunicazione, che possono notevolmente influenzare le modalità e la frequenza con cui sono riportati gli eventi avversi, non sono stati in genere considerati.

Lo studio RE-LY ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare e almeno un fattore di rischio per l'ictus.
Dabigatran alla dose di 150 mg due volte al giorno ha dimostrato di essere superiore al Warfarin per ridurre il tasso combinato di ictus e di embolia sistemica ( 1.1 vs 1.7 per 100 anni-paziente ) in questi pazienti.

Dabigatran ha portato a un tasso più basso di ictus sia trombotici che emorragici rispetto a Warfarin, e il tasso di mortalità è stato più basso nel gruppo Dabigatran rispetto al gruppo Warfarin ( 3.6 vs 4.1 per 100 anni-paziente ).
Il livello di rischio primario, il sanguinamento, era simile tra i pazienti che hanno ricevuto Dabigatran alla dose di 150 mg e quelli che hanno ricevuto Warfarin ( per emorragie maggiori, i tassi erano 3.3 e 3.6 per 100 anni-paziente, rispettivamente ).

Il sanguinamento maggiore nello studio RE-LY è stato definito come una riduzione della concentrazione di emoglobina di almeno 2 g per decilitro, la necessità di trasfondere almeno 2 unità di sangue o globuli rossi, o sanguinamento sintomatico in una zona o organo critici.

Anche se gravi sanguinamenti gastrointestinali sono stati più frequenti nel gruppo Dabigatran rispetto al gruppo Warfarin ( 1.6 vs 1.1 per 100 anni-paziente ), il tasso di eventi emorragici intracranici è stato inferiore per Dabigatran rispetto a Warfarin ( 0.3 vs 0.8 per 100 anni-paziente ).
La superiorità di Dabigatran ( alla dose di 150 mg ) più Warfarin per ridurre i tassi di ictus ed embolia sistemica con un tasso simile di sanguinamento clinicamente significativo ha portato alla approvazione di Dabigatran da parte della FDA.

Poiché lo studio RE-LY ha chiaramente dimostrato che il sanguinamento è un grave effetto collaterale di Dabigatran, ci si aspettava che gli eventi di sanguinamento sarebbero stati segnalati dopo l’approvazione del prodotto, ma il numero di segnalazioni è stato sufficientemente elevato da indurre la FDA ad avviare un riesame delle segnalazioni spontanee pervenute con il sistema FAERS.

Si è pensato che l'uso post-marketing di Dabigatran potesse essere diverso dal suo uso nello studio RE-LY ( ad esempio, differenti popolazioni di pazienti, dosaggio, farmaci concomitanti e grado di insufficienza renale ) o che gli adeguamenti per la funzione renale potessero non essere stati eseguiti correttamente.

Come è spesso il caso con report spontanei, le segnalazioni di sanguinamento in genere non includono informazioni sui fattori di rischio dei pazienti, età, funzionalità renale, o causa della morte.
In un piccolo numero di casi, la dose di Dabigatran non è stata ridotta per un paziente con funzione renale compromessa.

Nel complesso, tuttavia, la revisione del caso non ha individuato i fattori di rischio riconosciuti per il dissanguamento, e non vi è stata alcuna indicazione generale che Dabigatran non sia stato utilizzato secondo le indicazioni indicate sulla scheda tecnica.

Di conseguenza, è stata presa in considerazione la possibilità che il tasso inaspettatamente alto di casi di emorragie nei pazienti che avevano ricevuto Dabigatran potesse aver riflesso una maggiore probabilità di segnalare un episodio di sanguinamento in un paziente trattato con Dabigatran rispetto a uno trattato con Warfarin, una tendenza guidata dalla consapevolezza dovuta ai casi clinici pubblicati e alle comunicazioni di sicurezza emesse dalle Autorità di regolamentazione al di fuori degli Stati Uniti, e anche al fatto che Dabigatran era nuovo sul mercato.

Si sa che le pubblicazioni di un evento avverso o di attività legali che coinvolgono un farmaco possono aumentare i tassi di segnalazione. Si sa anche che i prodotti di nuova commercializzazione, in virtù della loro novità, possono provocare segnalazioni di eventi avversi a tassi elevati; i tassi di segnalazioni tendono a diminuire nel tempo ( effetto Weber ).

Perciò, Warfarin, essendo stato commercializzato per quasi 60 anni ed essendo ben noto come causa di sanguinamento, avrebbe molte meno probabilità di provocare segnalazioni di eventi avversi di quante ne avrebbe un farmaco più recente con un rischio simile.
Sebbene l'Agenzia abbia ritenuto più probabile che il numero inaspettatamente alto di segnalazioni di sanguinamento associato a Dabigatran sia stato il risultato di questi fattori, è stato emesso un drug-safety communication nel dicembre 2011 per trasmettere le informazioni sul sanguinamento agli operatori sanitari e ai pazienti, secondo le norme standard della FDA.

Chiaramente, la missione della FDA di fornire una valida farmacovigilanza deve essere completata da una comprensione di molteplici fattori, molti dei quali possono non essere correlati alla farmacologia, ma comunque influenzano le segnalazioni post-marketing di eventi avversi.

Nel caso di Dabigatran, si è cercato di determinare se il gran numero di report di sanguinamento riflettesse un vero aumento del rischio di sanguinamento rispetto al Warfarin nell’ambito post-marketing.
Sono stati confrontati i tassi di sanguinamento per Dabigatran e Warfarin con richieste di indennizzo assicurativo e dati amministrativi dal database FDA Mini-Sentinel, un programma pilota dell'Iniziativa Sentinel. Questo database consente di stimare i tassi di incidenza di diagnosi di sanguinamento e l'uso di farmaci all'interno delle popolazioni selezionate.

È stato esaminato il database per il periodo dal 19 ottobre 2010 ( data di approvazione del Dabigatran ) al 31 dicembre 2011, per identificare le diagnosi ospedaliere di emorragie intracraniche e gastrointestinali associate al nuovo uso di Dabigatran o Warfarin.
Si è notato che i tassi di sanguinamento associati con l'uso di Dabigatran durante il periodo di interesse non sono sembrati superiori a quelli associati a Warfarin.

Esistono limitazioni alla analisi Mini-Sentinel, compresa la mancanza di aggiustamento per variabili confondenti e la mancanza di una revisione dettagliata delle cartelle cliniche ( per verificare l’effettivo verificarsi di sanguinamento ). Per affrontare alcune di queste limitazioni, saranno condotte valutazioni, utilizzando i dati Mini-Sentinel e di altre banche dati sugli eventi avversi, mediante le quali saranno apportate modifiche per i fattori confondenti.

Si pensa che il gran numero di casi di sanguinamento associati a Dabigatran sia un chiaro esempio di segnalazione stimolata. In questo caso, tali segnalazioni hanno fornito una stima distorta dei tassi di sanguinamento comparativi associati a Dabigatran e Warfarin nella pratica clinica.
La valutazione Mini-Sentinel suggerisce che i tassi di sanguinamento associati a Dabigatran non sono più alti di quelli con Warfarin, un risultato coerente con i risultati dello studio RE-LY.

Anche se alcuni hanno notato la mancanza di un agente di inversione disponibile per gli effetti anticoagulanti di Dabigatran come una importante limitazione del suo utilizzo, i dati di RE-LY sono rassicuranti rispetto al sanguinamento.
Si ritiene che Dabigatran fornisca un beneficio importante per la salute se usato come prescritto. ( Xagena2013 )

Southworth MR et al, N Engl J Med 2013; 368: 1272-1274

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