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Efavirenz ( Sustiva ) è un potente inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa ( NNRTI ), frequentemente utilizzato in regimi di terapia antiretrovirale.
Con la disponibilità di Atripla, un medicinale composto da tre farmaci ( Tenofovir - Emtricitabina - Efavirenz ), l'uso di Efavirenz nella pratica clinica è ulteriormente aumentato.

Le principali reazioni avverse associate all'uso di Efavirenz includono manifestazioni neuropsichiatriche, eruzioni cutanee, e teratogenicità.
Nella pratica clinica, il timore per gli effetti avversi neuropsichiatrici spesso gioca un ruolo nella decisione se includere Efavirenz come parte di un regime antiretrovirale.

La gamma delle segnalazioni di effetti avversi neuropsichiatrici associati all'uso di Efavirenz è ampio e comprende vertigini, confusione, difficoltà di concentrazione, insonnia, sogni anomali, irritabilità, irrequietezza, ansia, instabilità emotiva, euforia, disturbi da stress post-traumatico, comportamento ossessivo-compulsivo, depressione e allucinazioni.

L'incidenza complessiva di tossicità a livello del sistema nervoso centrale ( SNC ) con Efavirenz varia ampiamente tra gli studi e dipende dalla definizione di manifestazioni neuropsichiatriche utilizzate dai ricercatori.

In uno studio comparativo trasversale (J Acquir Immune Defic Syndr 2005 ), i ricercatori hanno riferito che il 54% dei pazienti che assumevano cronicamente Efavirenz presentavano almeno un effetto avverso neuropsichiatrico nel periodo di 4 settimane prima della visita, rispetto al 27% dei pazienti trattati con un inibitore della proteasi.

Altri studi, tuttavia, non hanno evidenziato significativi tassi di effetti avversi a carico del CNS nelle persone che assumevano Efavirenz per un lungo periodo.

Tuttavia, la maggior parte degli studi ha mostrato che Efavirenz può causare marcati effetti negativi sul sistema nervoso centrale durante il primo mese di terapia; questi primi sintomi includono spesso vertigini, mal di testa, lieve difficoltà cognitiva, affaticamento e disturbi del sonno.
Questi sintomi a esordio precoce diminuiscono nella maggior parte dei pazienti nell’arco di un mese.

In un sottostudio dello studio ACTG 5095 ( Ann Intern Med 2005 ), i pazienti, sottoposti a un regime terapeutico a base di Efavirenz, hanno sperimentato, in modo significativo, più sintomi neuropsichiatrici, rispetto ai pazienti trattati con un regime privo di Efavirenz alla 1.a settimana, ma non alle settimane 4, 12 , o 24.

Anche se vi è un consenso generale che Efavirenz può causare effetti negativi sul sistema nervoso centrale, la relazione tra Efavirenz e disturbi psichiatrici rimane controversa.

Gli studi variano ampiamente sulla definizione di depressione, su metodi utilizzati per rilevare la depressione, popolazioni di pazienti, durata del follow-up, e sugli endpoint primari. Inoltre, rilevare le differenze nella frequenza di disturbi psichiatrici in una popolazione ad alto rischio, con tassi elevati di stress, uso di sostanze stupefacenti, e depressione è problematico.
Diversi studi hanno dimostrato alti tassi basali di ansia e depressione tra le persone con infezione da virus HIV.

Stimare il contributo di Efavirenz può essere difficile dato che altri farmaci antiretrovirali possono causare lipodistrofia, disfunzioni sessuali, e fatigue, ognuno dei quali può indirettamente portare alla depressione.
Ciononostante, i dati post-marketing e i case report hanno messo in evidenza possibili gravi complicanze psichiatriche con Efavirenz, tra cui depressione, psicosi, amnesia, estrema eccitabilità, comportamento aggressivo, sintomi del disturbo post-traumatico da stress, e ideazione suicidaria.

In un report non-controllato ( HIV Med 2003 ) che ha coinvolto 174 pazienti che assumevano Efavirenz, un numero sostanziale di questi pazienti ha riportato nuovi sintomi psichiatrici, tra cui irritabilità, agitazione, instabilità emotiva, tristezza, e ideazione suicidaria.

In uno studio ( Clin Infect Dis 2006 ) che ha esaminato la terapia con inibitori della proteasi, rispetto a una terapia a base di Efavirenz ( ALIZE NS-099 ), i ricercatori hanno eseguito una sotto-analisi di 48 settimane, e hanno trovato che l'incidenza del disturbo depressivo era paragonabile tra i due bracci ( 8% contro 7% con Efavirenz contro terapia a base di inibitori della proteasi, rispettivamente, p=0.56 ).

Alcuni studi hanno indicato una forte correlazione tra effetti negativi sul sistema nervoso centrale e i livelli di Efavirenz, mentre altri hanno mostrato una relazione solo precoce nel corso della terapia con Efavirenz o non hanno mostrato nessuna correlazione.

In uno studio ( AIDS 2001 ), condotto in Svizzera che ha coinvolto 130 pazienti, la tossicità a carico del SNC si è verificato circa tre volte più frequentemente nei pazienti con elevati livelli plasmatici di Efavirenz ( superiori a 4 mcg/ml ) rispetto a coloro che avevano livelli più bassi ( da 1 a 4 mcg/ml ); questi ricercatori hanno proposto un range ottimale di dosaggio in base alla soppressione virale e agli effetti avversi.

Allo stesso modo, ricercatori spagnoli hanno riferito che i pazienti con livelli di Efavirenz superiori a 2.74 mcg/ml avevano una probabilità 5.68 volte più alta di manifestare tossicità a carico del sistema nervoso centrale, rispetto ai pazienti con livelli più bassi; in questo studio, i pazienti hanno assunto Efavirenz di notte, e livelli di metà intervallo sono stati misurati alle 9 di mattina ( Clin Infect Dis 2005 ).

Nello studio ACTG 5097 ( AIDS 2004 ), i livelli di Efavirenz sono stati analizzati in 154 pazienti, e i più elevati livelli di Efavirenz erano correlati con effetti negativi a livello del SNC alla 1.a settimana, ma non alla settimana 24.

Allo stesso modo, nello studio ACTG 5095 ( Ann Intern Med 2005 ) la correlazione tra i livelli di Efavirenz e i sintomi neurologici si è verificata alla 1.a settimana, ma non alle settimane 4, 12 o 24.

In un sottogruppo dello studio 2NN ( Antivir Ther 2005 ), i livelli plasmatici di Efavirenz non sono risultati correlati a effetti collaterali sul SNC.

I più elevati livelli di Efavirenz possono anche derivare da differenze genetiche nel metabolismo di questo farmaco.
Efavirenz è metabolizzato principalmente dal citocromo epatico P450 2B6 ( CYP2B6 ).
Polimorfismi in CYP2B6 derivanti da una sostituzione aminoacidica in posizione 516 ( sostituzione di T con G ) sono associati a tassi variabili del metabolismo di Efavirenz.

Nello studio ACTG 5097 ( AIDS 2004 ) il genotipo T/T genotipo di CYP2B6, che era più comune tra gli afro-americani che tra gli euro-americani, è stato associato ad alti livelli di Efavirenz durante le prime 24 settimane di terapia antiretrovirale e a maggiori effetti avversi del CNS durante la prima settimana di terapia.

Al contrario, i ricercatori dello studio EuroSIDA ( Antivir Ther 2009 ) hanno riportato una percentuale significativamente superiore di non-caucasici rispetto ai caucasici che hanno presentato alti livelli di Efavirenz, ma questi livelli più alti non corrispondevano a eventi avversi del SNC o al rischio di interrompere il trattamento con Efavirenz.

Inoltre, uno studio ( HIV Med 2009 ), condotto nel Regno Unito, ha genotipizzato per l’allele 516T di CYP2B6; non è stata trovata correlazione tra questo polimorfismo e l’interruzione di Efavirenz.

In una revisione retrospettiva ( J Acquir Immune Defic Syndr 2006 ), che ha coinvolto 110 soggetti, i pazienti con una storia di depressione presentavano un rischio significativamente maggiore di sviluppare depressione durante il trattamento con Efavirenz rispetto a quelli senza una storia di depressione.
In questo studio, il 18% dei pazienti con una storia di depressione ha interrotto Efavirenz ( a causa dei sintomi correlati al trattamento della depressione ), contro solo il 2% nei pazienti senza una storia di depressione.

Allo stesso modo, in uno studio francese ( AIDS Care 2004 ) che ha riguardato segnalazioni provenienti da 327 pazienti, una storia di più episodi di depressione era associata a un più alto tasso di interruzione della terapia.
In questo studio, le donne avevano un tasso più elevato di sviluppare effetti avversi e di interrompere la terapia; i ricercatori hanno ipotizzato il presentarsi di una tossicità genere-specifica per il fatto che il dosaggio di Efavirenz non è basato sul peso corporeo.

In uno studio ( HIV Med 2000 ), i pazienti che facevano uso oppiacei per via iniettiva hanno presentato un aumento della incidenza di effetti negativi a livello del sistema nervoso correlati con Efavirenz, ma questo poteva essere imputato alla riduzione, indotta da Efavirenz, dei livelli di Metadone e comparsa della astinenza da oppiacei.

Due studi retrospettivi non hanno mostrato una correlazione tra abuso di sostanze stupefacenti, corrente o passato, e gli effetti avversi neuropsichiatrici correlati a Efavirenz.

Inoltre, un'analisi retrospettiva ( AIDS Care 2005 ) di 134 pazienti non ha trovato differenze significative nei tassi di interruzione di Efavirenz o di effetti collaterali a carico del SNC nei soggetti che hanno fatto uso regolare di una o più droghe ( Cocaina, Ecstasy o Marijuana ) e in quei soggetti che non hanno usato droghe ricreative. ( Xagena2010 )

Fonte: University of Washington, 2010

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