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In un editoriale, Thomas Moore, Institute for Safe Medication Practices ( ISMP ), e Curt Furberg della Wake Forest School of Medicine, hanno discusso riguardo al programma della FDA ( Food and Drug Administration ) per l'approvazione di nuovi farmaci mediante la procedura Pathway Expedited Drug Development.

Sebbene l’iter accelerato rappresenti un obiettivo lodevole, la questione di fondo è che questa procedura può essere associata a rischi per la salute pubblica.

Nell’anno fiscale 2011, l’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti FDA ha approvato in modo accelerato 16 dei 35 nuovi farmaci ( 46% ).
Tutti e 16 i farmaci hanno ricevuto Priority Review, con tempi di revisione più brevi perché ritenuti in grado di offrire un progresso terapeutico; 13 farmaci hanno avuto l’iter Fast Track, che consente di iniziare le revisioni prima che gli studi clinici siano terminati ( questa procedura viene riservata a farmaci che possono colmare gravi esigenze mediche non-soddisfatte ) e 3 farmaci hanno ricevuto Accelerated Approval, un programma che si basa su elementi preliminari di beneficio, ma non definitivi.

Sono stati riportati tre esempi di approvazione accelerata, riguardanti farmaci per il trattamento del cancro, della sclerosi multipla, e per la prevenzione dell’ictus, con evidenza di problemi di sicurezza. Questi nuovi farmaci presentano dati limitati e rischi sostanziali.

Vandetanib per il trattamento del cancro della tiroide

Vandetanib ( Caprelsa ) è stato approvato dopo l’effettuazione di un unico studio clinico che ha riguardato 331 pazienti con tumore midollare della tiroide in stadio avanzato.
Anche se questo studio ha mostrato che Vandetanib ha un vantaggio nel migliorare l’endpoint di sopravvivenza libera da progressione, il farmaco è risultato sufficientemente tossico da comportare una sopravvivenza globale non diversa da quella ottenuta con il placebo.

È lecito chiedersi se la sopravvivenza libera da progressione, senza un miglioramento della sopravvivenza generale, debba essere un endpoint accettabile per l'approvazione accelerata.
Un problema chiave, secondo i revisori della FDA, è che Vandetanib causa sostanziale e duraturo prolungamento dell'intervallo QTc, torsioni di punta e morte improvvisa.
Anche il monitoraggio elettrocardiografico intensivo non riduce il rischio di gravi aritmie ventricolari e morte improvvisa.

La mancanza di sufficienti dati clinici non ha permesso di verificare se una dose più bassa sia in grado di ridurre la tossicità, pur mantenendo l'efficacia.
Vandetanib è stato approvato nel quadro di un programma di distribuzione limitata che richiede una formazione specifica per i medici prescrittori e per i farmacisti.

Fingolimod nella sclerosi multipla

Fingolimod ( Gilenya ) è stato approvato nel 2010 per la sclerosi multipla; il farmaco sopprime il sistema immunitario attraverso l’inibizione della fuoriuscita dei linfociti dai linfonodi.

Fingolimod presenta il vantaggio di poter essere somministrato per via orale, mentre i principali farmaci per la sclerosi multipla, come gli interferoni, richiedono la via iniettiva.

In 2 anni di sperimentazione clinica, Fingolimod ha dimostrato un vantaggio rispetto a Interferone beta-1a ( Avonex ) nel prevenire le recidive di sclerosi multipla.

Tuttavia, il profilo di sicurezza di Fingolimod solleva importanti questioni sulla idoneità ad essere impiegato come farmaco di prima linea.
Gli studi clinici hanno evidenziato diversi problemi di sicurezza: effetti avversi sulla frequenza cardiaca ( incluso blocco atrioventricolare completo ), infezioni opportunistiche, ridotta funzione polmonare, tossicità epatica, teratogenicità, edema maculare e possibile rischio di tumore.

Uno studio in una popolazione di pazienti sottoposti a trapianto di rene è stato interrotto a causa di problemi di sicurezza alle dosi giornaliere di 5.0 mg e 2.5 mg.
Mentre erano in corso gli studi clinici che stavano valutando l’indicazione sclerosi multipla, le sperimentazioni con dosaggio di 1.25 mg/die sono state sospese per motivi di sicurezza. Pertanto, solo la più bassa dose giornaliera testata, 0.5 mg, è stata sottoposta all'approvazione della FDA.

Poiché tutti i dosaggi superiori a 0.5 mg non sono stati valutati per motivi di sicurezza, il Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee della FDA ha votato all'unanimità che Fingolimod dovesse essere testato a un più basso dosaggio, ma il Comitato ha anche deliberato di non ritardare l'approvazione.

L'FDA ha approvato Fingolimod come farmaco di prima linea, ma ha richiesto 10 studi post-marketing, tra cui uno con una dose inferiore a quella approvata.
L'Agenzia europea per i medicinali, EMA ( European Medicines Agency ) ha limitato l’uso di Fingolimod, considerandolo come farmaco di seconda linea.

Dabigatran per la prevenzione dell’ictus

Dabigatran etexilato ( Pradaxa ), il primo nuovo anticoagulante orale approvato in 56 anni, ha beneficiato di tre diverse politiche di promozione dell'innovazione della FDA. Pradaxa ha ricevuto sia il Fast Track sia la Priority Review, ed è stato studiato in un singolo studio di fase 3, di grandi dimensioni, piuttosto che in almeno due studi clinici principali, come normalmente richiesto.

Dabigatran è stato considerato di più facile impiego rispetto a Warfarin ( Coumadin ) nel ridurre il rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, per il fatto che il monitoraggio regolare non viene raccomandato.
Nello studio di fase 3, il rischio di grave sanguinamento è risultato simile per i due anticoagulanti.

La FDA ha approvato solo il dosaggio da 150 mg di Dabigatran, a differenza di altre Agenzie di regolamentazione ( Canada, Giappone ed Europa ) che hanno approvato anche il dosaggio di 110 mg.

Tuttavia, la strategia adottata dalla FDA ha mostrato da subito i suoi limiti; il rischio dell’anticoagulazione nei pazienti anziani è diventato presto evidente.
In meno di un anno dall’approvazione, Dabigatran è diventato il farmaco con più gravi eventi avversi segnalati alla FDA nel corso del secondo trimestre del 2011.
Il rischio di emorragia è risultato marcato nei pazienti più anziani ( età media, 80 anni ), un sottogruppo per il quale la ridotta funzione renale o altri fattori possono aver aumentato il rischio di sanguinamento.

L'Agenzia europea per i medicinali EMA ha chiesto un più stretto monitoraggio della funzione renale nei pazienti trattati con Dabigatran; l’insufficienza renale moderata raddoppia i livelli plasmatici di Dabigatran.

Inoltre, a differenza di Warfarin, non è disponibile per Dabigatran l’antidoto.
Cominciano ad emergere evidenze che il sanguinamento correlato a Dabigatran, sia da trauma sia come effetto avverso, può risultare più difficile da trattare rispetto al sanguinamento da Warfarin. ( Xagena2012 )

Fonte: Journal of American Medical Association, 2012


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