Efficacia e sicurezza dell'immunoterapia antigene-specifica a base di peptide di glutine Nexvax2 negli adulti con malattia celiaca dopo l'esposizione al glutine in bolo: studio RESET CeD
Una dieta priva di glutine non è sufficiente per trattare la malattia celiaca perché il danno intestinale persiste e reazioni acute con rilascio di citochine seguono l'esposizione al glutine.
Nexvax2 è un'immunoterapia specifica che utilizza peptidi immunodominanti riconosciuti dalle cellule T CD4+ specifiche del glutine che potrebbero modificare la malattia indotta dal glutine nella malattia celiaca.
Sono stati valutati gli effetti di Nexvax2 sui sintomi indotti dal glutine e sull'attivazione immunitaria nei pazienti con malattia celiaca.
È stato condotto uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in 41 centri negli Stati Uniti, in Australia e in Nuova Zelanda.
I pazienti con malattia celiaca di età compresa tra 18 e 70 anni che avevano escluso il glutine per almeno 1 anno, erano HLA-DQ2.5-positivi, e avevano un peggioramento dei sintomi dopo un test per l'intolleranza al glutine vitale non in cieco da 10 g erano idonei per l'inclusione.
I pazienti sono stati stratificati in base allo stato HLA-DQ2.5 ( HLA-DQ2.5 non-omozigote versus omozigote ).
I pazienti che non erano omozigoti sono stati assegnati in modo casuale a livello centrale a ricevere Nexvax2 sottocutaneo ( gruppo Nexvax2 non-omozigote ) o soluzione salina ( cloruro di sodio allo 0.9%; gruppo placebo non-omozigote ) due volte a settimana passando da 1 microg a 750 microg durante le prime 5 settimane seguite da 11 settimane di terapia di mantenimento a 900 microg per dose.
Il gruppo omozigote esplorativo è stato assegnato in modo casuale a livello centrale a ricevere Nexvax2 ( gruppo Nexvax2 omozigote ) o placebo ( gruppo placebo omozigote ); i pazienti omozigoti hanno ricevuto lo stesso dosaggio di quelli non-omozigoti.
L'endpoint primario era la variazione degli esiti riportati dai pazienti affetti da celiachia ( dominio gastrointestinale totale ) dal basale del pretrattamento al giorno del test di 10 g di glutine vitale in bolo, in cieco, somministrato alla settimana 14 analizzato nella popolazione non-omozigote intent-to-treat ( ITT ).
Tra settembre 2018 e aprile 2019, 383 volontari sono stati selezionati per l'inclusione, di cui 179 ( 47%; 133 donne, 74%; 46 uomini, 26%; età media 41 anni ) sono stati assegnati in modo casuale.
1 dei 179 pazienti ( 1% ) è stato escluso dall'analisi a causa dell'errata assegnazione del genotipo.
Il gruppo Nexvax2 non-omozigote comprendeva 76 pazienti, il gruppo placebo non-omozigote comprendeva 78 pazienti, il gruppo Nexvax2 omozigote comprendeva 16 pazienti e il gruppo placebo omozigote comprendeva 8 pazienti.
Lo studio è stato interrotto dopo l'analisi ad interim pianificata di 66 pazienti non-omozigoti.
E' stata riportata un'analisi post-hoc non in cieco di tutti i dati disponibili per l'endpoint primario e gli endpoint secondari basati sui sintomi che combinano i dati di 67 pazienti ( 66 sono stati valutati nell'analisi ad interim pianificata per l'endpoint primario ).
La variazione media dal basale al giorno del primo test con glutine in cieco nel punteggio gastrointestinale totale per il gruppo Nexvax2 non-omozigote è stata di 2.86 rispetto a 2.63 per il gruppo placebo non-omozigote ( P=0.43 ).
Gli eventi avversi sono stati simili tra tutti i pazienti che hanno ricevuto Nexvax2 e quelli che hanno ricevuto il placebo.
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 5 su 178 pazienti ( 3% ) ( 2 su 92, 2%, che hanno ricevuto Nexvax2 e 3 su 82, 4%, che hanno ricevuto placebo ).
Un paziente nel gruppo Nexvax2 non-omozigote ha avuto un grave evento avverso che si è verificato durante il test del glutine ( affaticamento muscolare della parte centrale della schiena del lato sinistro con imaging indicativo di infarto parziale del rene sinistro ).
Sono stati segnalati eventi avversi gravi per 3 dei 78 pazienti ( 4% ) nel gruppo placebo non-omozigote ( uno ciascuno con esacerbazione di asma e appendicite e uno con ascesso frontale, congiuntivite e follicolite ) e un paziente ( 1% ) nel gruppo Nexvax2 non omozigote ha sviluppato un'embolia polmonare.
Gli eventi avversi più frequenti in tutti i 92 pazienti che hanno ricevuto Nexvax2 rispetto a tutti gli 86 pazienti che hanno ricevuto placebo sono stati: nausea ( 44 su 92 pazienti, 48%, che hanno ricevuto Nexvax2 vs 29 su 86 pazienti, 34%, che hanno ricevuto placebo ), diarrea ( 32, 35%, vs 25, 29% ), dolore addominale ( 31, 34%, vs 27, 31% ), mal di testa ( 32, 35%, vs 20, 23% ) e affaticamento ( 24, 26%, vs 31, 36% ).
Nexvax2 non ha ridotto i sintomi acuti indotti dal glutine. Il test del glutine vitale in bolo in cieco fornisce un'alternativa al test del glutine esteso negli studi di efficacia per la malattia celiaca. ( Xagena2023 )
Tye-Din JA et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 446-457
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