Inibizione di 11beta-HSD1 con RO5093151 per malattia del fegato grasso non-alcolica
La prevalenza di steatosi epatica non-alcolica è in aumento in tutto il mondo ed è necessario un trattamento farmacologico efficace e sicuro.
Si è determinato se l'inibizione di 11beta-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 ( 11beta-HSD1, noto anche come HSD11B1 ) da parte di RO5093151 possa essere un modo sicuro ed efficace per diminuire il contenuto di grasso epatico in pazienti affetti da questo disturbo.
Questa sperimentazione di fase 1b è stata eseguita in 4 Centri in Germania e Austria.
I partecipanti con steatosi epatica non-alcolica ( definita come contenuto di grassi epatici maggiore del 5.56% alla spettroscopia di risonanza magnetica 1H ), insulino-resistenza ( valutazione del modello omeostatico di resistenza all'insulina HOMA-IR di almeno 2.0 mmol/l x mU/l ), indice di massa corporea [ BMI ] superiore a 27 kg/m2 ed età compresa tra 35 e 65 anni, sono stati assegnati in modo casuale, stratificando per la concentrazione di trigliceridi ( inferiore a 1.7 mmol/l o superiore o uguale a 1.7 mmol/l ), a RO5093151 orale ( 200 mg due volte al giorno ) oppure a placebo per 12 settimane.
I principali criteri di esclusione erano: altre malattie del fegato, concentrazioni di aspartato aminotransferasi [ AST ] o alanina aminotransferasi [ ALT ] maggiore di due volte e mezzo il limite superiore della norma, storia di diabete mellito o di chirurgia bariatrica, e l'uso di farmaci per l’abbassamento del peso corporeo.
L'endpoint primario è stato rappresentato dal cambiamento nel contenuto di grassi epatici dal basale alla settimana 12.
L'analisi di efficacia è stata per intention to treat modificata; ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e ha avuto una misurazione al basale e al follow-up di grasso epatico.
L’analisi di sicurezza ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Lo studio è stato eseguito nel periodo 2011-2012. 41 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a RO5093151 e 41 al placebo.
35 pazienti del gruppo RO5093151 e 39 del gruppo placebo sono stati inclusi nell'analisi di efficacia.
Il contenuto medio di grasso epatico è diminuito nel gruppo RO5093151 ( dal 16.75% al 14.28% ), ma non nel gruppo placebo ( dal 18.53% al 18.46%, P=0.02 per differenza tra gruppi ).
26 partecipanti ( 65% ) nel gruppo RO5093151 hanno presentato eventi avversi, rispetto a 21 ( 53% ) nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi più comuni sono stati disturbi gastrointestinali ( 12 pazienti, 30%, nel gruppo RO5093151 versus 7, 18%, nel gruppo placebo ), e infezioni e infestazioni ( 8 [ 20% ] vs 9 [ 23% ] ).
Patologie del sistema nervoso si sono verificate in maniera significativa in una percentuale maggiore tra i pazienti nel gruppo RO5093151 rispetto al gruppo placebo ( 9 [ 23% ] vs 2 [ 5% ]; P=0.02 ); tutte le altre differenze di eventi avversi non sono state significative.
Uno dei partecipanti ( 3% ) nel gruppo placebo e 3 partecipanti ( 8% ) nel gruppo RO5093151 hanno presentato eventi avversi gravi. Tutti gli eventi avversi gravi sono stati considerati estranei al trattamento di studio.
L’inibizione di 11beta-HSD1 da parte di RO5093151 è risultata efficace e sicura nel ridurre il contenuto di grassi del fegato, suggerendo che 11beta-HSD1 come target potrebbe rappresentare un approccio promettente per il trattamento della malattia del fegato grasso non-alcolica. ( Xagena2014 )
Stefan N et al, Lancet 2014;2:406-416
Gastro2014 Farma2014