Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica nella fase di coda di Cabotegravir iniettabile a lunga durata d'azione in adulti non-infetti da HIV: analisi secondaria dello studio HPTN 077
Cabotegravir ( Vocabria ) iniettabile a lunga durata d'azione è un nuovo inibitore dell'integrasi attualmente in fase di sviluppo clinico avanzato per la prevenzione e il trattamento dell'HIV.
È stata valutata la farmacocinetica della fase terminale e la sicurezza di Cabotegravir iniettabile a lunga durata d'azione nei partecipanti inclusi nello studio HPTN 077.
HPTN 077 era uno studio di fase 2a multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in 8 siti in Brasile, Malawi, Sud Africa e Stati Uniti.
I partecipanti di età compresa tra 18 e 65 anni, non-infetti da HIV e a basso rischio di HIV, sono stati assegnati in modo casuale a Cabotegravir iniettabile a lunga durata d'azione ( 800 mg somministrati 3 volte a intervalli di 12 settimane o 600 mg somministrati 5 volte, con un intervallo di 4 settimane e successivamente ogni 8 settimane ) oppure placebo.
I partecipanti sono stati seguiti fino a 76 settimane dopo l'iniezione finale.
In una analisi prespecificata degli esiti secondari ed esplorativi, è stata valutata la sicurezza, misurata dalla percentuale di partecipanti con eventi avversi di grado 2 o peggiori, e la farmacocinetica, misurata dall'emivita apparente della fase di coda ( t1/2app ) e il tempo stimato per raggiungere il limite inferiore di quantificazione ( LLOQ ) di Cabotegravir iniettabile a lunga durata d'azione durante la fase di iniezione ( definito come il tempo tra la prima iniezione e 12 settimane o 8 settimane dopo l'ultima iniezione nella coorte 1 o nella coorte 2, rispettivamente ) e la fase di coda ( definita come il tempo tra l'iniezione finale e 52-76 settimane dopo l'iniezione finale ).
La sicurezza è stata analizzata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una iniezione.
Le analisi farmacocinetiche hanno incluso tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una iniezione e avevano almeno tre misurazioni di Cabotegravir superiori a LLOQ dopo l'iniezione finale.
Gli esiti farmacocinetici sono stati stimati utilizzando metodi non-compartimentali.
Tra il 2015 e il 2016, 177 partecipanti ( 134 partecipanti nel gruppo Cabotegravir: 74 partecipanti nella coorte 1 e 60 partecipanti nella coorte 2; e 43 partecipanti nel gruppo placebo: 25 partecipanti nella coorte 1 e 18 partecipanti nella coorte 2 ) sono stati arruolati e hanno ricevuto almeno una iniezione e quindi sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza.
L'incidenza di eventi avversi di grado 2 o peggiore è stata significativamente inferiore durante la fase di coda rispetto alla fase di iniezione ( P minore di 0.0001 ).
A 52-60 settimane dopo l'iniezione finale, 9 dei 40 partecipanti maschi ( 23% ) avevano concentrazioni rilevabili di Cabotegravir, e alla settimana 76, 4 su 30 partecipanti maschi ( 13% ) avevano concentrazioni rilevabili di Cabotegravir rispetto a 52 su 82 partecipanti ( 63% ) di sesso femminile e 27 su 64 partecipanti ( 42% ) di sesso femminile negli stessi momenti temporali.
Il tempo mediano dall'ultima iniezione al momento in cui la concentrazione di Cabotegravir è diminuita al di sotto di LLOQ è stato di 43.7 settimane per i partecipanti maschi e 67.3 settimane per le partecipanti di sesso femminile ( P=0.0003 ).
L'emivita t1/2app è risultata più lunga per i partecipanti di sesso femminile rispetto ai partecipanti di sesso maschile ( media geometrica fold-change 1.33; P=0.014 ) e più lunga per i partecipanti con un indice di massa corporea ( BMI ) alto rispetto a quelli con un indice BMI basso ( 1.31; P=0.015 ).
Il significato clinico della lunga coda farmacocinetica di Cabotegravir osservata nelle partecipanti di sesso femminile rispetto ai partecipanti di sesso maschile e in quelli con un indice BMI più alto rispetto a un indice BMI più basso dovrà essere affrontato in studi futuri. ( Xagena2020 )
Landovitz RJ et al, Lancet HIV 2020; 7: 472-481
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