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Umbralisib è un nuovo inibitore di nuova generazione dell'isoforma di fosfatidilinositolo 3-chinasi ( PI3K ) p110-delta ( PI3K-delta ), strutturalmente distinto dagli altri inibitori di PI3K-delta e che mostra una migliore selettività delle isoforme.
Umbralisib inibisce anche in modo univoco la casein-chinasi-1-epsilon ( CK1-epsilon ), un importante regolatore della traduzione proteica.
Uno studio di fase 1 ha stabilito il profilo di sicurezza e l'attività preliminare di Umbralisib nei pazienti con neoplasie ematologiche.

È stato effettuato uno studio in aperto, di fase 1, di incremento graduale del dosaggio ( dose-escalation ) presso 7 cliniche negli Stati Uniti; sono stati reclutati pazienti di età di almeno 18 anni con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria o piccolo linfoma linfocitico, linfoma non-Hodgkin a cellule B e T, o linfoma di Hodgkin, che avevano ricevuto una o più linee precedenti di terapia, con malattia misurabile e valutabile e funzione adeguata del sistema di organi.

I pazienti hanno assunto una compressa orale di Umbralisib una volta al giorno in cicli di 28 giorni, con aumento della dose per stabilire la sicurezza e determinare la dose massima tollerata.
Nelle coorti iniziali, i pazienti hanno assunto Umbralisib a digiuno a una dose iniziale di 50 mg, aumentando a 100, 200, 400, 800, 1.200 e 1.800 mg fino al raggiungimento della dose massima tollerata, oppure la coorte di massima dose è stata arruolata senza una tossicità dose-limitante.

Le coorti successive hanno assunto una formulazione micronizzata di compresse di Umbralisib a stomaco pieno a una dose iniziale di 200 mg, aumentata a 400, 800, 1.200 e 1.800 mg fino a quando non è stata raggiunta la dose massima tollerata o il livello massimo di dose.

Nel 2014, tutti i pazienti ancora nello studio sono passati a 800 mg della formulazione micronizzata e il dosaggio della formulazione iniziale è stato interrotto.

Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza valutata in tutti i pazienti trattati ( popolazione di sicurezza ), la dose massima tollerata e la farmacocinetica di Umbralisib.
Gli endpoint secondari comprendevano valutazioni preliminari dell'attività anti-tumorale ( risposte obiettive e durata della risposta ).

Il follow-up è stato sospeso per un paziente una volta interrotta la terapia.

Tra il 2013 e il 2016, sono stati arruolati e trattati 90 pazienti con Umbralisib. La durata mediana del trattamento e del follow-up è stata di 4.7 cicli o 133 giorni.

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni indipendentemente dalla causalità sono stati diarrea ( in 39 pazienti su 90, 43% ), nausea ( 38, 42% ) e affaticamento ( 28, 31% ).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 sono stati neutropenia ( in 12 pazienti, 13% ), anemia ( 8, 9% ) e trombocitopenia ( 6, 7% ).

Eventi avversi gravi considerati almeno possibilmente correlati a Umbralisib si sono verificati in 7 pazienti: polmonite in 3 pazienti ( 3% ), infezione polmonare in 1 ( 1% ), neutropenia febbrile in 1 ( 1% ) e colite in 2 ( 2% ), uno dei quali aveva anche neutropenia febbrile.

La dose massima tollerata è stata di 1.200 mg della formulazione micronizzata, con 800 mg di questa formulazione selezionata come dose raccomandata di fase 2.

Entrambi i casi di colite si sono verificati al di sopra della dose raccomandata di fase 2.

33 dei 90 pazienti ( 37% ) arruolati hanno avuto una risposta obiettiva al trattamento con Umbralisib.

Umbralisib è risultato ben tollerato e ha mostrato segni preliminari di attività nei pazienti con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie.
Il profilo di sicurezza di Umbralisib in questo studio di fase 1 è stato distinto da quello di altri inibitori di PI3K-delta, con un minor numero di casi di tossicità autoimmune come la colite.
Questi risultati giustificano un'ulteriore valutazione di questo agente in questo ambito. ( Xagena2018 )

Burris Ha et al, Lancet Oncol 2018; 19: 486-496

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