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L'Agenzia europea per i medicinali ( EMA ) ha raccomandato l'approvazione di Truqap ( Capivasertib ) in combinazione con Fulvestrant per il trattamento dei pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni ( ER ), HER2-negativo, che presenta almeno una alterazione PIK3CA, AKT1 o PTEN a seguito di recidiva o progressione durante o dopo un regime basato su terapia endocrina.

La raccomandazione è stata supportata dai dati dello studio di fase 3 CAPItello-291, che ha dimostrato che il trattamento con Capivasertib più Fulvestrant ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 50% rispetto a Fulvestrant da solo nei pazienti con tumori che presentano alterazioni PI3K, AKT o PTEN ( hazard ratio, HR, 0,50; IC 95%, 0,38-0,65; P inferiore a 0,001 ).
I pazienti con tumori caratterizzati da alterazione del pathway AKT (n = 155) hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana di 7,3 mesi ( IC al 95%, 5,5-9,0 ) contro i 3,1 mesi ( IC al 95%, 2,0-3,7 ) per i pazienti trattati con Fulvestrant più placebo (n = 134).

Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico ha arruolato 708 pazienti con carcinoma alla mammella localmente avanzato o metastatico positivo al recettore ormonale, HER2-negativo, inclusi 289 pazienti i cui tumori ospitavano alterazioni nei geni PIK3CA/AKT1/PTEN.

I pazienti di almeno 18 anni di età dovevano avere una malattia confermata istologicamente dopo recidiva o progressione durante o dopo un inibitore dell'aromatasi, con o senza un inibitore di CDK4/6, e fino a 1 linea di chemioterapia per malattia avanzata.
La negatività di HER2 è stata definita come immunoistochimica ( IHC ) 0 o 1+, o IHC 2+/negativa alla ibridazione in situ.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere 400 mg di Capivasertib orale oppure placebo due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa, in cicli di trattamento di 28 giorni. In entrambi i bracci, i pazienti hanno anche ricevuto 500 mg di Fulvestrant per via intramuscolare nei giorni 1 e 15 del ciclo 1, quindi una volta ogni 28 giorni in seguito. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

La sopravvivenza libera da progressione nella popolazione complessiva dei pazienti e nella popolazione dei pazienti i cui tumori presentavano alterazioni PIK3CA, AKT1 o PTEN nel pathway AKT è servita come doppio endpoint primario dello studio. Gli endpoint secondari consistevano in sopravvivenza globale ( OS ), tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e sicurezza.

Nella popolazione complessiva, i pazienti trattati nel braccio Capivasertib (n = 355) hanno ottenuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 7,2 mesi ( CI 95%, 5,5-7,4 ) rispetto ai 3,6 mesi ( IC 95%, 2,8-3,7 ) dei pazienti trattati nel braccio placebo ( n = 353; HR, 0,60; IC 95%, 0,51-0,71; P inferiore a 0,001 ).

Un'analisi esplorativa ha dimostrato che nei pazienti che non presentavano alterazioni del pathway ATK, la combinazione Capivasertib e Fulvestrant ( n = 142 ) ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 5,3 mesi ( IC 95%, 3,6-7,3 ) contro 3,7 mesi ( IC 95%, 3,5-5,1 ) per Fulvestrant più placebo ( n = 171; HR, 0,79; IC 95%, 0,61-1,02).

Ulteriori dati dello studio hanno dimostrato che nella popolazione di pazienti con alterazioni del pathway AKT, il tasso di sopravvivenza globale stimato a 18 mesi è stato pari a 73,2% ( IC 95%, 64,8%-80,0% ) per Capivasertib più Fulvestrant rispetto al 62,9% ( IC 95%, 53,1%-71,2% ) per placebo più Fulvestrant ( HR, 0,69; IC 95%, 0,45-1,05 ).
Nella popolazione complessiva, questi tassi erano rispettivamente del 73,9% (IC 95%, 68,3%-78,7% ) e del 65,0% ( IC 95%, 58,7%-70,6% ) ( HR, 0,74; IC 95%, 0,56-0,98 ).

Per quanto riguarda la sicurezza, il profilo di Capivasertib più Fulvestrant è risultato simile tra la popolazione con alterazione del pathway AKT e la popolazione complessiva.
Gli effetti avversi di qualsiasi grado più comuni segnalati nel gruppo Capivasertib più Fulvestrant erano diarrea ( braccio sperimentale, 72,4%; braccio placebo, 20,0% ), rash ( 38,0%; 7,1% ) e nausea ( 34,6%; 15,4% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati: rash ( 12,1%; 0,3% ), diarrea ( 9,3%; 0,3% ) e iperglicemia ( 2,3%; 0,3% ).
Eventi avversi gravi sono stati segnalati nel 16,1% dei pazienti nel braccio Capivasertib più Fulvestrant contro l'8,0% dei pazienti nel braccio placebo più Fulvestrant.

Gli eventi avversi hanno portato al decesso in 4 pazienti (1,1%) nel braccio sperimentale (infarto miocardico acuto, emorragia cerebrale, polmonite ab ingestis e sepsi, n = 1 ciascuno) rispetto a 1 paziente nel braccio di controllo (COVID-19); tuttavia, nessun decesso è stato considerato correlato a Capivasertib o Fulvestrant, secondo la valutazione locale.

Nel braccio Capivasertib, gli eventi avversi hanno portato all'interruzione della dose, alla riduzione della dose e all'interruzione del trattamento rispettivamente nel 34,9%, 19,7% e 13,0% dei pazienti; 10,3%, 1,7% e 2,3% nel braccio placebo. ( Xagena2024 )

Fonte: AstraZeneca, 2024

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