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Upadacitinib ( Rinvoq ) è un inibitore selettivo di JAK1. Nei test cellulari, Upadacitinib ha mostrato una selettività 60 e 100 volte, rispettivamente, per JAK1 su JAK2 e per JAK1 su JAK3.

Upadacitinib è stato approvato dalla FDA ( Food and Drug Admnistration ) e, più recentemente, dall'EMA ( European Medicines Agency ), alla dose di 15 mg una volta al giorno, per gli adulti con artrite reumatoide ( RA ) da moderatamente a gravemente attiva con risposta non-adeguata o intolleranza al Metotrexato ( MTX ).
Upadacitinib può essere prescritto con o senza Metotrexato.

L'efficacia di Upadacitinib è stata valutata in due studi di fase II ( BALANCE 1 e BALANCE 2 ), uno di fase IIb/III ( SELECT-SUNRISE ) e cinque studi di fase III RCT ( SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT -EARLY, SELECT-COMPARE ).

È in corso lo studio di fase III SELECT-CHOICE, che confronta Upadacitinib e Abatacept nei pazienti con artrite reumatoide con una risposta inadeguata a c/bDMARD.

I risultati di BALANCE 1 e BALANCE 2, arruolando pazienti con fallimento del trattamento anti-TNF o con fallimento del Metotrexato, hanno mostrato miglioramenti rapidi e dose-dipendenti nei segni e sintomi di artrite reumatoide, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile a quelli di altri inibitori di JAK.

Gli studi randomizzati di fase III hanno reclutato pazienti con risposta inadeguata ad almeno un cDMARD, incluso Metotrexato ( SELECT-NEXT, SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-COMPARE ), e pazienti con risposta inadeguata o intolleranza ai bDMARD ( SELECT-BEYOND ).

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Upadacitinib 15 o 30 mg una volta al giorno oppure placebo per almeno 12 settimane.
Complessivamente, i risultati di questi studi hanno mostrato un rapido miglioramento statisticamente significativo della risposta ACR20 già dalla settimana 1 e risposte ACR50 e ACR70 dalla settimana 2 in poi con Upadacitinib 15 e 30 mg.
I punteggi DAS28-CRP e CDAI sono risultati significativamente migliorati con entrambe le due dosi di Upadacitinib, con il 40-50% dei pazienti che ha raggiunto una bassa attività di malattia entro la settimana 12.
Anche la qualità di vita, la funzione fisica, l'affaticamento, la gravità e la durata della rigidità mattutina sono risultate significativamente migliorate nei bracci Upadacitinib indipendentemente dalla dose.

Nello studio SELECT-BEYOND, che ha reclutato 498 pazienti con artrite reumatoide che hanno fallito le precedenti linee con farmaci biologici ( anti-TNF e anti-IL-6R ), gli esiti di efficacia sono stati raggiunti nel braccio Upadacitinib rispetto al placebo indipendentemente dal numero o dal tipo di trattamenti precedentemente ricevuti.

Nello studio di fase III SELECT-MONOTHERAPY, la monoterapia con Upadacitinib ha portato a miglioramenti statisticamente significativi degli esiti clinici e funzionali rispetto alla continuazione del trattamento con Metotrexato nei pazienti resistenti al Metotrexato.
Una percentuale più elevata e statisticamente significativa di pazienti che ricevevano entrambe le dosi di Upadacitinib ha raggiunto una bassa attività di malattia secondo DAS28-CRP o remissione rispetto a quelli assegnati al solo Metotrexato.

Nello studio SELECT-COMPARE, Upadacitinib, alla dose di 15 mg una volta al giorno, è risultato superiore ad Adalimumab nel raggiungimento delle risposte ACR50, HAQ e DAS28-CRP alla settimana 12 nei pazienti con refrattarietà al Metotrexato.
Inoltre, una percentuale più alta di pazienti assegnati a Upadacitinib presentava una più bassa attività di malattia o remissione alla settimana 26 rispetto al braccio Adalimumab.

Il profilo di sicurezza di Upadacitinib è risultato in linea con quello degli inibitori di JAK non-selettivi.
Gli eventi avversi in BALANCE 1 e 2 sono aumentati in modo dose-dipendente ma sono stati per lo più lievi e hanno incluso infezioni ( gli eventi avversi più comuni ), nausea, mal di testa, aumento transitorio delle transaminasi sieriche e dei livelli lipidici ( sia LDL che HDL con rapporto invariato ).
È stata anche osservata una diminuzione dose-dipendente dei livelli di emoglobina ( anemia di grado 3 e 4 ), nonché una diminuzione della conta dei linfociti, delle cellule NK e dei neutrofili.
Infezioni gravi si sono verificate nei bracci Upadacitinib 30 mg degli studi SELECT-NEXT e SELECT-BEYOND, ma nessuno ha avuto un decorso fatale.

È stata osservata una maggiore incidenza di riattivazione dell'herpes zoster ( HZV ) in tutti i bracci di trattamento con Upadacitinib nei cinque studi, con due casi gravi nel gruppo Upadacitinib 30 mg nello studio SELECT-BEYOND.

Nello studio SELECT-COMPARE è stato riportato un aumento della creatinfosfochinasi sierica ( CPK ) nei soggetti trattati con Upadacitinib ma non in quelli trattati con il comparatore attivo.

Upadacitinib è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 ( CYP ), incluso CYP3A, ma può essere tranquillamente assunto con altri farmaci metabolizzati da CYP3A, comprese le statine, che potrebbero essere co-prescritte a causa dell'effetto degli inibitori di JAK sul trasporto lipidico.
Tuttavia, occorre prestare attenzione al plausibile effetto sinergico di Upadacitinib e statine nell'indurre incrementi di CPK e danni ai muscoli scheletrici. ( Xagena2020 )

Angelini J et al, Biomolecules 2020; 10 (7): 1002

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