La perdita di funzione di PCDH12 è alla base della microcefalia recessiva che mima una infezione intrauterina
Sono state identificate le basi genetiche di una sindrome recessiva caratterizzata da focolai iperecogeni cerebrali prenatali, microcefalia congenita, displasia del mesencefalo ipotalamico, epilessia e profonda disabilità dello sviluppo globale mediante identificazione del gene responsabile per il sequenziamento dell'intero esoma e la mappatura della omozigosi.
10 pazienti da 4 famiglie palestinesi consanguinee hanno manifestato in utero focolai iperecogeni cerebrali, microcefalia e ritardo della crescita intrauterina.
Dopo la nascita, i pazienti avevano microcefalia progressiva grave, convulsioni neonatali e praticamente assenza di fasi fondamentali dello sviluppo.
L'imaging cerebrale ha rivelato masse displasiche allungate nella zona mesencefalo-ipotalamo-tratto ottico.
Il sequenziamento dell’intero esoma di un bambino affetto ha rivelato solo che PCDH12 c.2515C> T, p.R839X era omozigote nei probandi e cosegregato con la condizione della sua famiglia.
La frequenza allelica di PCDH12 p.R839X è inferiore a 0.00001 in tutto il mondo.
La genotipizzazione di PCDH12 p.R839X in altre 3 famiglie con bambini affetti ha prodotto una perfetta cosegregazione con il fenotipo ( probabilità per caso di 2.0 x 10-12 ).
La mappatura della omozigosi ha rivelato che PCDH12 p.R839X si trova nella più grande regione omozigote ( 11.7 MB ) condivisa da tutti i pazienti affetti.
La mutazione riduce l’espressione della trascrizione dell’84% ( P minore di 2.4 x 10-13 ).
PCDH12 è una protocaderina dell’endotelio vascolare che promuove l'adesione cellulare.
Anche le alterazioni della adesione endoteliale a causa di mutazioni di OCLN o JAM3 causano microcefalia congenita, calcificazioni intracraniche e profonda disabilità psicomotoria.
In conclusione, la perdita della funzione di PCDH12 porta a microcefalia congenita recessiva con profonda disabilità dello sviluppo.
Il fenotipo è simile alla sindrome di Aicardi-Goutières e alle infezioni uterine.
In casi con manifestazioni simili, ma nessuna evidenza di infezione, i risultati suggeriscono di considerare una ulteriore causa ulteriore, seppur rara, di microcefalia congenita. ( Xagena2016 )
Aran A et al, Neurology 2016; 86: 2016-2024
MalRar2016 Neuro2016 Med2016