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I dati dello studio di fase 3 TRANSFORM-1 hanno evidenziato che nei pazienti con mielofibrosi, il trattamento iniziale associando Navitoclax a Ruxolitinib ( Jarkavi ), un inibitore di JAK, permette di raddoppiare la percentuale di pazienti che ottengono una riduzione del volume della milza del 35% o più alla settimana 24 ( SVR35W24 ), rispetto al solo Ruxolitinib.
Dopo un follow-up mediano di 14,9 mesi ( intervallo: 0,0-29,5 ), il trattamento con Navitoclax e Ruxolitinib ha indotto una SVR35W24 nel 63,2% dei pazienti, versus 31,5% dei pazienti trattati con Ruxolitinib e placebo, con una differenza complessiva, significativa, del 31% ( IC 95%, 19,5%-42,5%; P less than 0,0001 ).
Dallo studio non è emersa una differenza significativa fra i due bracci di trattamento riguardo al punteggio totale dei sintomi ( TSS ). Infatti, alla settimana 24, la variazione media rispetto al basale del punteggio TSS è risultata pari a -9,7 con Navitoclax e Ruxolitinib ( IC 95%, da -11,8 a -7,6 ) rispetto a una variazione di -11,1 con Ruxolitinib e placebo ( IC 95%, da -13,2 a -9,1 ), una differenza non-significativa dal punto di vista statistico ( P = 0,2852 ).
Secondo i ricercatori i motivi potrebbero essere molteplici. Ruxolitinib da solo è un farmaco che migliora i sintomi; l'aggiunta di un secondo farmaco produce un miglioramento degli esiti, ma con un aggravio di tossicità.

Navitoclax è un inibitore di BCL-XL, BCL-2 e BCL-W, che si assume per os, che potrebbe offrire un’efficacia unica nel trattamento delle neoplasie mieloproliferative.
Nelle neoplasie mieloproliferative e, tra queste, nella mielofibrosi, il pathway di BCL-XL sembra essere più importante di quello di BCL-2.
Nella mielofibrosi, BCL-XL è iper-regolato; gli studi in vitro hanno mostrato che Navitoclax da solo o in combinazione con Ruxolitinib può superare la resistenza agli inibitori di JAK.

TRANSFORM-1 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in corso, che ha arruolato pazienti adulti con mielofibrosi a rischio intermedio-2 o alto che presentavano una splenomegalia misurabile, evidenza di sintomi correlati alla mielofibrosi, un performance status ECOG di 2 o inferiore, e che non erano stati trattati in precedenza con JAK-inibitori.

Al 13 aprile 2023 erano stati arruolati 252 pazienti, assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con la combinazione Navitoclax e Ruxolitinib oppure con il solo Ruxolitinib.
Nel braccio combinazione, Navitoclax è stato somministrato a una dose iniziale di 200 mg se la conta piastrinica era superiore a 150 x 10(9) per litro o, in caso contrario, 100 mg, con successivo aumento a 200 mg, se tollerato e dopo che la conta piastrinica raggiungeva valori superiori a 75 x 10(9) al litro. Questa strategia è stata adottata per evitare il manifestarsi di trombocitopenia.
Ruxolitinib è stato somministrato alla dose standard in ciascun braccio, anche se, date le riduzioni di dosaggio che si sono rese necessarie, l’intensità della dose relativa è stata inferiore.

Nel braccio trattato con la combinazione Navitoclax e Ruxolitinib ( n=125 ), l’età mediana dei pazienti era di 70 anni ( intervallo: 42-87 ), mentre in quello di controllo, solo Ruxolitinib ( n=127 ) era di 69 anni ( intervallo: 37-85 ).
Il tempo intercorso fra la diagnosi e l’ingresso nello studio è stato rispettivamente di 8 mesi ( intervallo: 0,3-181,6 ) e 6 mesi ( intervallo: 0,3-198,8 ).
La maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci, 50% nel braccio Navitoclax e Ruxolitinib e 57% in braccio controllo, presentava una mielofibrosi primaria, gli altri presentavano una versione trasformata della mielofibrosi, cioè una mielofibrosi post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale.
Il volume mediano della milza al momento dell'arruolamento era di 1441 cm3 ( intervallo: 419-8020 ) nel braccio assegnato alla combinazione e 1639 cm3 ( intervallo: 219-5664 ) nel braccio controllo.

Il punteggio TSS mediano era pari a 21 ( intervallo: 0,1-60,6 ) nel braccio sperimentale e 24 ( intervallo: 6,7-61,6 ) nel braccio di controllo.
I pazienti che al basale erano dipendenti dalle trasfusioni erano una minoranza: rispettivamente il 4% e al 3%. Il punteggio di rischio più comune era intermedio-2 ( rispettivamente nell’83% e 87% dei pazienti ).
La mutazione driver più comune era la JAK2 V617F, presente in circa due terzi dei pazienti in ciascun braccio. Inoltre, quasi la metà dei pazienti presentava mutazioni associate a un alto rischio molecolare.

Nel braccio trattato con la combinazione Navitoclax e Ruxolitinib è stato riscontrato un tasso significativamente più elevato di SVR35 in tutti i momenti dello studio.
Complessivamente, durante tutto lo studio, i pazienti che hanno ottenuto una riduzione del volume della milza del 35% sono stati il 76,8% nel braccio sperimentale contro il 41,7% nel braccio controllo, con una differenza significativa tra i due bracci ( IC 95%, 23,6%-45,6%; P minore di 0,0001 ).
Il tempo mediano di raggiungimento di SVR35 è risultato simile nei due bracci, e pari, rispettivamente, a 12,3 settimane ( intervallo: 10,1-48,3 ) e 12,4 settimane ( intervallo: 11,3-72,3 ).
Quasi tre quarti dei pazienti in ciascun braccio ( rispettivamente, 76,7% e 76,9% ) ha mantenuto la riduzione del volume della milza del 35% per 12 mesi.
Nel braccio trattato con la combinazione un numero inferiore di pazienti ha perso SVR35, rispetto al braccio controllo ( rispettivamente il 18,8% contro 26,4% ).

Le reazioni avverse di qualsiasi grado e quelle di grado 3 o superiore, tra i bracci, hanno avuto un’incidenza rispettivamente dell’85% e 70%.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati: trombocitopenia ( 51% vs 15% ), anemia ( 46% vs 39% ) e neutropenia ( 38% vs 4% ).
Riguardo agli eventi di qualsiasi grado, la diarrea è stata riscontrata più comunemente con la combinazione Navitoclax e Ruxolitinib, rispetto al solo Ruxolitinib ( 34% vs 14% ).
Gli eventi avversi gravi sono risultati meno comuni con l'associazione Navitoclax e Ruxolitinib, versus il solo Ruxolitinib: 26% versus 32%.
Gli eventi avversi che hanno richiesto riduzioni di dosaggio o l’interruzione del trattamento sono risultati due volte più comuni nel braccio combinazione.
La riduzione della dose e le interruzioni erano dovute principalmente alla trombocitopenia, ma non al sanguinamento clinico. ( Xagena2023 )

Pemmaraju N et al, Blood 2023;142 ( Supplement 1):620 [ 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 ]

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