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Cabozantinib ( Cabometyx ) ha dimostrato attività antitumorale come trattamento dei pazienti con sarcoma di Ewing e osteosarcoma in stadio avanzato nello studio di fase 2 CABONE.

CABONE è uno studio multicentrico, a braccio singolo, che ha coinvolto pazienti con osteosarcoma o sarcoma di Ewing in stadio avanzato, arruolati in 10 Centri facenti parte del French Sarcoma Group.
I partecipanti dovevano avere almeno 12 anni d'età e ECOG performance status e una progressione documentata della malattia prima dell’ingresso nello studio.
Sono stati esclusi dall’arruolamento i pazienti che erano stati sottoposti a chemioterapia citotossica o trattati con farmaci biologici nelle tre settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio o erano stati trattati con nitrosouree / Mitomicina C nelle sei settimane precedenti la prima somministrazione di Cabozantinib.
Inoltre, i pazienti non dovevano essere stati sottoposti a radioterapia per metastasi ossee nelle due settimane precedenti o a qualsiasi altra radioterapia nelle quattro settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco.

Cabozantinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia, alla comparsa di tossicità intollerabile, alla decisione dello sperimentatore di interrompere il trattamento o al ritiro del consenso da parte del paziente.

Tutti i pazienti trattati con almeno una dose di Cabozantinib sono stati inclusi nell’analisi della sicurezza, mentre tutti quelli che hanno ricevuto un ciclo completo o due cicli incompleti di trattamento sono stati inclusi in quella di efficacia.

In generale, 39 pazienti ( 87% ) affetti da sarcoma di Ewing, con un follow-up mediano di 31.3 mesi ( IC 95%, 12.4-35.4 ) e 42 pazienti ( 93% ) affetti da osteosarcoma con follow-up mediano di 31.1 mesi ( IC 95% , 24.4-31.7 ) sono stati analizzati per valutare l’efficacia.

L’endpoint primario nel braccio sarcoma di Ewing era la migliore risposta obiettiva entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, mentre i due endpoint primari nel braccio con osteosarcoma erano la risposta obiettiva a 6 mesi e le valutazioni di non-progressione a 6 mesi.

Dieci pazienti ( 26% ) con sarcoma di Ewing hanno presentato una risposta obiettiva entro 6 mesi ( IC 95%, 13-42 ), e tutte le risposte erano risposte parziali.
Nel braccio con osteosarcoma, 5 pazienti ( 12% ) hanno avuto una risposta obiettiva, che era una risposta parziale in tutti i casi ( IC 95%, 4-26 );14 pazienti ( 33% ) non erano in progressione a 6 mesi ( IC 95%, 20-50 ).

Nel braccio sarcoma di Ewing, 19 pazienti ( 49% ) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia e 15 pazienti ( 38% ) una riduzione del tumore, mentre in 8 pazienti ( 21% ) si è osservata una progressione della malattia come migliore risposta globale.
Ventisei pazienti sono deceduti durante lo studio.

La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) nel braccio sarcoma di Ewing è stata di 4.4 mesi ( IC 95%, 3.7-5.6 ), e la sopravvivenza mediana globale ( OS ) di 10.2 mesi ( IC 95%, 8.5-18.5 ).
La percentuale di pazienti non in progressione a 6 mesi è risultata del 26% ( IC 95%, 13-42 ), mentre la sopravvivenza PFS a 6, 12 e 24 mesi è risultata rispettivamente del 33% ( IC 95%, 19-48 ), 18% ( IC 95%, 8-33 ) e 5% ( IC 95%, inferiore a 1-19 ) e la sopravvivenza OS a 6, 12 e 24 mesi rispettivamente dell’84% ( IC 95%, 68-93 ), 48% ( IC 95%, 31-65 ) e 14% ( IC 95%, 4-31 ).

Trentuno pazienti nel braccio sarcoma di Ewing erano valutabili per la risposta metabolica precoce alla fine del primo ciclo.
Tredici pazienti ( 42% ) hanno presentato una risposta metabolica parziale; 9 ( 29% ) avevano una malattia metabolica stabile e 9 pazienti ( 29% ) avevano una malattia metabolica progressiva.
La percentuale di pazienti con risposta metabolica tumorale è stata del 42% ( IC 95%, 25-61 ).
Tra quelli con sarcoma di Ewing, la sopravvivenza PFS mediana è stata pari a 5.4 mesi ( IC 95%, 3.7-8.9 ) in quelli con una risposta metabolica parziale; 4.2 mesi ( IC 95%, 1.7-9.2 ) in quelli con malattia metabolica stabile e 2.7 mesi ( IC 95%, 0.9-4.4 ) per quelli con malattia metabolica progressiva ( log-rankP = 0.002 ).

Nel braccio osteosarcoma, la migliore risposta complessiva è stata una risposta parziale, osservata in 7 pazienti ( 17% ) e una stabilizzazione della malattia, osservata in 26 pazienti ( 62% ).
Quattordici pazienti ( 33% ) con malattia stabile hanno mostrato un restringimento del tumore, mentre in altri 8 pazienti si è osservata una progressione della malattia come migliore risposta globale.
Trentadue pazienti sono deceduti nel corso dello studio.

La sopravvivenza PFS mediana nei pazienti con osteosarcoma è risultata pari a 6.7 mesi ( IC 95%, 5.4-7.9 ), mentre la sopravvivenza OS mediana di 10.6 mesi ( IC 95%, 5.4-7.9 ) . La PFS mediana a 4, 6 e 12 mesi è risultata rispettivamente del 71% ( IC 95%, 55-83 ), 52% ( IC 95%, 36-66 ) e 9% ( IC 95%, 55-83 ); l’OS mediana a 6, 12 e 24 mesi è stata rispettivamente del 78% ( IC 95%, 62-88 ) , 38% ( IC 95%, 23-53 ) e 23% ( IC 95%, inferiore a 11-38 ) .

Un totale di 31 pazienti erano valutabili per la risposta metabolica precoce entro la fine del primo ciclo. Venti di questi pazienti ( 65% ) avevano una risposta metabolica parziale, 8 ( 26% ) una risposta metabolica stabile e 3 ( 10% ) una risposta metabolica progressiva; la sopravvivenza PFS mediana è stata pari a 7.2 mesi ( IC 95%, 4.7-10.9 ), 4.5 mesi ( IC 95%, 1.8-9.5 ) e 1.8 mesi ( IC 95%, 0.8-1.9 ), rispettivamente.

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati l’ipofosfatemia, che ha mostrato una incidenza dell’11% nel gruppo sarcoma di Ewing e 7% in quelli con osteosarcoma, l’aumento dell’aspartato aminotransferasi, con una incidenza rispettivamente del 4% e 7%, la sindrome palmo-plantare, osservata rispettivamente nel 7% e 4% dei pazienti, il pneumotorace, con una incidenza rispettivamente del 2% e 9%, e la neutropenia, sviluppata rispettivamente dal 4% e 9% dei pazienti.
Almeno un evento avverso grave ha interessato il 68% dei pazienti ( n=61 ); il 21% ( n=19 ) ha dovuto ridurre il dosaggio, ma nessun paziente è deceduto a causa di eventi tossici correlati al trattamento. ( Xagena2020 )

Fonte: Lancet Oncology, 2020

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