Oxaliplatino aggiunto alla chemioradioterapia preoperatoria e postoperatoria a base di Fluorouracile per cancro del retto localmente avanzato
La chemioradioterapia preoperatoria con Fluorouracile infusionale, la chirurgia di escissione totale del mesoretto e la chemioterapia postoperatoria con Fluorouracile sono state stabilite dallo studio German CAO/ARO/AIO-94 come modalità di trattamento combinato standard per il tumore del retto localmente avanzato.
E’ stato messo a confronto il regime precedentemente stabilito con un trattamento sperimentale in cui Oxaliplatino ( Eloxatin ) è stato aggiunto sia alla chemioradioterapia preoperatoria sia alla chemioterapia postoperatoria.
In questo studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 3, i pazienti con adenocarcinoma del retto in stadio come cT3-4 o qualsiasi altra malattia linfonodo-positiva, sono stati randomizzati a due gruppi: un gruppo di controllo trattato con il regime combinato standard a base di Fluorouracile, costituito da radioterapia preoperatoria 50.4 Gy in 28 frazioni più Fluorouracile infusionale ( 1.000 mg/m2 nei giorni 1-5 e 29-33 ), seguito da un intervento chirurgico e quattro cicli di boli di Fluorouracile ( 500 mg/m2 nei giorni 1-5 e 29 ); o un gruppo di sperimentazione trattato con radioterapia preoperatoria 50.4 Gy in 28 frazioni più Fluorouracile infusionale ( 250 mg/m2 nei giorni 1-14 e 22-35 ) e Oxaliplatino ( 50 mg/m2 nei giorni 1, 8, 22 e 29 ), seguito da chirurgia e otto cicli di Oxaliplatino ( 100 mg/m2 nei giorni 1 e 15 ), Leucovorina ( 400 mg/m2 nei giorni 1 e 15 ) e Fluorouracile infusionale ( 2.400 mg/m2 nei giorni 1-2 e 15-16 ).
La randomizzazione è stata stratificata per Centro, categoria clinica T ( cT1-3 vs CT4 ) e categoria clinica N ( CN0 vs cN1-2 ) senza mascheramento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, definita come tempo tra la randomizzazione e la chirurgia non-radicale del tumore primitivo ( resezione R2 ), recidiva locoregionale dopo resezione R0/1, malattia metastatica o progressione, o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si sia verificata prima.
Dei 1.265 pazienti inizialmente arruolati, ne erano valutabili 1.236 ( 613 nel gruppo sperimentale e 623 nel gruppo di controllo ).
Con un follow-up mediano di 50 mesi la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni era del 75.9% nel gruppo sperimentale e 71.2% nel gruppo di controllo ( hazard ratio, HR=0.79, P=0.03 ).
Effetti tossici preoperatori di grado 3-4 si sono verificati in 144 pazienti ( 24% ) su 607 che hanno effettivamente ricevuto Fluorouracile e Oxaliplatino durante la chemioradioterapia e in 128 pazienti ( 20% ) su 625 che hanno effettivamente ricevuto la chemioradioterapia con Fluorouracile.
Tra i 445 pazienti che hanno effettivamente ricevuto Fluorouracile adiuvante e Leucovorina e Oxaliplatino, 158 ( 36% ) hanno presentato effetti tossici di grado 3-4, come 170 ( 36% ) dei 470 pazienti che hanno effettivamente ricevuto Fluorouracile adiuvante.
Eventi avversi tardivi di grado 3-4 in pazienti che hanno ricevuto il trattamento pre-operatorio e post-operatorio specificato nel protocollo si sono verificati in 112 pazienti ( 25% ) su 445 nel gruppo sperimentale, e in 100 ( 21% ) su 470 nel gruppo di controllo.
L'aggiunta di Oxaliplatino alla chemioradioterapia neoadiuvante e alla chemioterapia adiuvante a base di Fluorouracile, alle dosi e intensità utilizzate in questo studio, ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con tumore del retto in stadio clinico cT3-4 o cN1-2 rispetto al precedente regime combinato a base di Fluorouracile, sulla base dello studio CAO/ARO/AIO-94.
Il regime istituito da CAO/ARO/AIO-04 può essere considerato una nuova opzione di trattamento per i pazienti con tumore del retto localmente avanzato. ( Xagena2015 )
Rödel C et al, Lancet 2015; 16: p979-989
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