Studio ALLELE: Tabelecleucel nei destinatari di trapianto di organi solidi o di cellule emopoietiche allogeniche con malattia linfoproliferativa post-trapianto indotta da virus EBV dopo fallimento di Rituximab o di Rituximab più chemioterapia
Tabelecleucel è un'immunoterapia a cellule T specifica per il virus di Epstein-Barr ( EBV ) allogenico, studiata nei pazienti con gravi malattie causate da virus EBV, inclusa la malattia linfoproliferativa post-trapianto ( EBV+ PTLD ).
La sopravvivenza globale ( OS ) mediana dopo fallimento del trattamento con Rituximab ( MabThera ) era risultata breve, circa 1,7 mesi nella malattia EBV+ PTLD dopo trapianto di cellule ematopoietiche ( HCT ) e circa 3 mesi nei riceventi il trapianto di organo solido ( SOT ).
Questi scarsi risultati dimostrano un urgente bisogno insoddisfatto di terapie efficaci in questa malattia estremamente rara e grave.
Precedenti studi avevano dimostrato un beneficio clinico con un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) superiore al 60% e tassi di sopravvivenza globale a 2 anni stimati superiori all'80% con Tabelecleucel ( Ebvallo ) nei pazienti con EBV+ PTLD, indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero raggiunto una completa risposta ( CR ) o una risposta parziale ( PR ).
I dati di sicurezza sono stati valutati in più di 150 pazienti con EBV+ PTLD trattati con Tabelecleucel con reazione di flare tumorale ( TFR ) come unico rischio identificato.
Sono stati riportati i risultati ad interim di efficacia e di sicurezza dello studio clinico cardine di fase 3 ALLELE, uno studio multicentrico in aperto su Tabelecleucel dopo fallimento di Rituximab ± chemioterapia nei pazienti con EBV+ PTLD dopo trapianto di organo solido o trapianto di cellule ematopoietiche.
ALLELE sta valutando il beneficio clinico di Tabelecleucel in due coorti: (1) pazienti con EBV+ PTLD dopo trapianto di organo solido con fallimento di Rituximab ± chemioterapia ( n=33 ) e (2) pazienti con EBV+ PTLD dopo trapianto di cellule staminali con fallimento di Rituximab in monoterapia ( n=33 ).
Tabelecleucel è stato somministrato a una dose di 2 x 10(6) cellule/kg nei giorni 1, 8 e 15, seguito dall'osservazione per ogni ciclo della durata di 35 giorni.
La valutazione clinica e radiografica ( tramite PET/TC ) della risposta è stata effettuata dallo sperimentatore e da una revisione indipendente utilizzando la classificazione di Lugano con modifica LYRIC.
Gli endpoint chiave di efficacia comprendevano: tasso di risposta globale, durata della risposta ( DoR ), tempo alla risposta ( TTR ) e sopravvivenza globale.
Dopo che il trattamento è stato completato o interrotto, i pazienti sono stati valutati ogni 3 mesi fino a 24 mesi e successivamente ogni 6 mesi per lo stato di sopravvivenza fino a 5 anni.
Al cutoff del maggio 2021, 38 pazienti ( 24 SOT, 14 HCT ) erano valutabili per la risposta mediante valutazione indipendente della risposta oncologica ( IORA ) e avevano l'opportunità di un follow-up di 6 mesi.
I pazienti sottoposti a trapianto di organo solido e trapianto di cellule eritropoietiche hanno ricevuto una mediana di 2,0 e 3,0 cicli di Tabelecleucel, rispettivamente.
Il tasso di risposta globale è stato del 50% ( 19/38; IC 95%: 33,4, 66,6 ) nella popolazione complessiva, del 50,0% ( 12/24; IC 95%: 29,1, 70,9 ) nel trapianto di organo solido e del 50,0% ( 7/14; IC 95%: 23,0, 77,0 ) nel trapianto di cellule eritropoietiche, con una migliore risposta complessiva di risposta completa ( n=5, SOT; n=5, HCT ) o risposta parziale ( n=7, SOT; n=2, HCT ).
Complessivamente, il tempo mediano alla risposta è stato di 1,1 mesi ( 0,7-4,7 ), 11 dei 19 responder hanno presentato una durata della risposta superiore a 6 mesi e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 18,4 ( IC 95%: 6,9, NE ) mesi complessivi, 16,4 ( IC 95%: 3,5, NE ) mesi per trapianto di organo solido e non è stata ancora raggiunta per trapianto di cellule eritropoietiche.
Il tasso di sopravvivenza a 1 anno è stato complessivamente del 61,1% ( IC 95%: 42,9, 75,0 ), del 57,4% ( IC 95%: 35,2, 74,5 ) e del 66,8% ( IC 95%: 32,4, 86,6 ).
Coloro che hanno risposto hanno avuto una sopravvivenza più lunga rispetto ai non-responder, con una sopravvivenza globale mediana di non-raggiunta ( IC 95%: 16,4, NE ) e un tasso di sopravvivenza a 1 anno dell'89,2% ( IC 95%: 63,1, 97,2 ).
I non-responder avevano una sopravvivenza globale mediana di 5,7 ( IC 95%: 1,8, 12,1 ) mesi e un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 32,4% ( IC 95%: 12,1, 54,9 ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento ( TEAE ) sono stati riportati nel 62,5% dei pazienti con SOT e nel 57,1% dei pazienti con HCT.
Eventi TEAE a esito fatale sono stati riportati nel 16,7% dei pazienti con SOT e nel 7,1% dei pazienti con HCT; nessuno degli eventi TEAE fatali era correlato al trattamento in studio.
Tabelecleucel è risultato ben tollerato senza segnalazioni di reazione di flare tumorale e nessuna evidenza confermata di malattia del trapianto contro l'ospite, rigetto d'organo, reazioni all'infusione o sindrome da rilascio di citochine in relazione a Tabelecleucel in questi pazienti refrattari al trattamento e immunocompromessi.
In conclusione, i dati intermedi di fase 3 riguardanti Tabelecleucel hanno mostrato esiti clinicamente significativi e promettenti di tasso di risposta globale e di sopravvivenza globale in una popolazione di pazienti senza opzioni terapeutiche approvate e altrimenti scarsa sopravvivenza.
Tabelecleucel, una terapia cellulare allogenica, è risultato ben tollerato senza evidenza dei problemi di sicurezza tipicamente osservati con le terapie con cellule del recettore dell'antigene chimerico autologo ( CAR ). ( Xagena2021 )
Prockop S et al, Blood 2021; 138 ( Supplement 1): 301
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