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Sono stati presentati i nuovi dati dello studio di fase III GAUSS-3 ( Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects-3 ) che ha valutato Evolocumab ( Repatha ) nei pazienti con ipercolesterolemia che non tollerano le statine.

Dallo studio è emerso che Evolocumab induce una riduzione dei livelli di colesterolo LDL significativamente superiore rispetto a Ezetimibe ( Ezetrol, Zetia ), dopo 24 settimane, in pazienti con un’intolleranza alle statine legata a effetti collaterali di tipo muscolare.
I dati sono stati presentati al 65° Congresso Annuale dell’American College of Cardiology ( ACC ), e pubblicati contemporaneamente sul Journal of American Medical Association ( JAMA ).

I dati degli endpoint primari prespecificati hanno dimostrato che la riduzione media alle settimane 22 e 24 dei livelli di colesterolo LDL rispetto al basale, è stata del 54.5% per Evolocumab rispetto al 16.7% per Ezetimibe ( p inferiore a 0.001 ).
Alla settimana 24, le LDL erano scese del 52.8% nel gruppo di pazienti in trattamento con Evolocumab rispetto al 16.7% in quello con Ezetimibe ( p inferiore a 0.001 ).

Al basale, i livelli medi di colesterolo LDL erano pari a 219.9 mg/dL per tutti i pazienti entrati nella parte di studio controllata con farmaco attivo.

Eventi avversi muscolo-correlati sono stati riportati nel 20.7% dei pazienti in trattamento con Evolocumab e nel 28.8% dei pazienti in trattamento con Ezetimibe.
In questi ultimi il 6.8% è stato costretto a interrompere la terapia per sintomi muscolari, rispetto allo 0.7% delle interruzioni registrate nel gruppo in trattamento con Evolocumab.

Lo studio GAUSS-3 è stato disegnato sulla base delle evidenze emerse dagli studi GAUSS-1 e GAUSS-2 che si basavano sull’incidenza di eventi avversi correlati alle statine riportati dai pazienti stessi.
Il GAUSS-3 ha impiegato un rigoroso rechallenge attivo con statina in pazienti con storia pregressa di intolleranza a due o più statine al fine di selezionare una popolazione di pazienti che incorrevano in eventi avversi di tipo muscolare solo con la statina e non con il placebo.
Nonostante la durata breve del rechallenge ( 10 settimane ), oltre il 40% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi muscolari non-tollerabili con l’Atorvastatina e non con il placebo.

Disegno dello studio GAUSS-3

GAUSS-3 è stato disegnato in modo da valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Evolocumab in 491 pazienti con elevati livelli di colesterolo che non potevano tollerare le statine a causa di eventi avversi muscolo-correlati.
Lo studio era diviso in tre parti ( A, B, C ).

La parte A prevedeva un cross-over con due fasi della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo con Atorvastatina al dosaggio di 20 mg in 491 pazienti con storia di intolleranza alle statine per confermare la presenza di eventi avversi muscolo-correlati correlati all’uso della statina.
In questa parte dello studio i pazienti erano randomizzati con un rapporto 1:1 al trattamento con Atorvastatina 20 mg/die o placebo orale per 10 settimane ( prima fase ) prima di essere sottoposti a una procedura di washout della durata di 2 settimane e di passare, nel cross-over, alla terapia alternativa per un altro periodo di 10 settimane ( seconda fase ).
Una volta completati entrambi i periodi della parte A dello studio, i pazienti che riportavano eventi avversi muscolari con Atorvastatina ma non con il placebo entravano in un’altra fase di washout di due settimane e successivamente nella parte B dello studio.
I pazienti che, al contrario, non sviluppavano sintomi muscolari con l’Atorvastatina o li sviluppavano con il placebo non entravano a far parte della successiva parte B dello studio.
Durante la fase A, i pazienti con un aumento dei livelli di creatinin chinasi ( CK ) superiore a 10 volte il limite normale più elevato accompagnati da sintomi muscolari che si risolvevano al momento dell’interruzione della terapia con statina erano considerati alla stregua di quelli con eventi avversi muscolari non-tollerabili e parimenti avanzati alla fase B dello studio.

La parte B consisteva in un confronto in doppio cieco della durata di 24 settimane tra Evolocumab ed Ezetimibe in 218 pazienti. In questa fase i pazienti erano ri-randomizzati con un rapporto 2:1 al trattamento o con Evolocumab 420 mg una volta al mese sottocute e un placebo orale ( 1 cpr/die ) o con Ezetimibe 10 mg/die e un placebo sottocute una volta al mese per 48 settimane.

La parte C è una estensione in aperto dello studio della durata di 2 anni attualmente in corso durante la quale tutti i pazienti che hanno completato la fase B sono trattati con Evolocumab per valutarne l’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con intolleranza alle statine documentata oggettivamente.
Tutti i pazienti sono trattati con Evolocumab 140 mg sottocute ogni due settimane oppure 420 mg una volta al mese.

Gli endpoint coprimari erano la riduzione percentuale media dei livelli di colesterolo LDL rispetto al basale alle settimane 22 e 24 e la riduzione percentuale delle LDL rispetto al basale alla settimana 24 nella parte B.
Gli endpoint secondari di efficacia includevano, alle settimane 22 e 24 e alla settimana 24, le seguenti medie: la variazione dei livelli di colesterolo LDL rispetto al basale; la risposta in termini di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dL; la variazione rispetto al basale del colesterolo totale; la variazione rispetto al basale del colesterolo non-HDL, della apolipoproteina B ( ApoB ), del rapporto tra colesterolo totale e HDL, del rapporto tra ApoB/apolipoproteina A1 ( ApoA1 ), della lipopoproteina(a), dei trigliceridi e del colesterolo VLDL.

Evolocumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ).
La PCSK9 è una proteina deputata alla degradazione dei recettori LDL che, quindi, riduce la capacità del fegato di eliminare il colesterolo LDL.
Evolocumab si lega alla proteina PCSK9 impedendole di legarsi ai recettori delle LDL sulla membrana epatica.
In assenza della PCSK9, sulla membrana epatica sono presenti più recettori delle LDL in grado di eliminare il colesterolo LDL dal sangue. ( Xagena2016 )

Fonte: Amgen, 2016

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