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Dai risultati dello studio di fase 1 DAD ( Double Antibody Drug Conjugate ), la combinazione dei coniugati anticorpo-farmaco ( ADC ) Sacituzumab govitecan ( Trodelvy ) ed Enfortumab vedotin ( Padcev ) si è rivelata sicura, fattibile e ha prodotto tassi di risposta elevati e precoci nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico resistente al trattamento.

A un follow-up mediano di 14,9 mesi, la doppietta ha suscitato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 70% ( IC 95%, 47%-87% ) a tutti i livelli di dose ( n = 23 ) con 3 risposte complete ( CR ) e 13 risposte parziali ( PR ).
In particolare, 3 pazienti che inizialmente soddisfacevano i criteri per una risposta parziale hanno successivamente raggiunto una risposta completa. Tre pazienti hanno raggiunto una malattia stabile, altri 3 pazienti hanno manifestato una progressione della malattia e 1 paziente non era valutabile.

Suddivisi per livello di dose, i tassi di risposta obiettiva sono stati del 78% ( IC 95%, 40%-97% ) per il livello di dose 1 ( n = 9 ), del 75% ( IC 95%, 35%-97% ) per il livello di dose 2 ( n = 8 ) e 50% ( IC 95%, 12%-88% ) per il livello di dose 3 ( n = 6 ).
Sono in corso le risposte in 9 pazienti.

I tassi di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e di sopravvivenza globale ( OS ) a 12 mesi sono stati rispettivamente del 41% ( IC 95%, 18%-62% ) e dell’86% ( IC 95%, 61%-95% ).

Inoltre, 20 pazienti hanno manifestato un qualsiasi grado di contrazione delle lesioni target a tutti i livelli di dose.
Un paziente con una riduzione della lesione target ha poi manifestato una malattia progressiva a causa della comparsa di una lesione non-target.

Nello studio sono stati arruolati pazienti con carcinoma uroteliale metastatico che avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1, e che avevano manifestato progressione della malattia durante la terapia a base di Platino e l'immunoterapia o progressione su 1 linea di trattamento e non erano idonei al Cisplatino.
I pazienti dovevano avere una funzione d'organo accettabile.

Le esclusioni hanno riguardato i pazienti che avevano carcinoma a piccole cellule, metastasi attive del sistema nervoso centrale, tossicità in corso di grado 2 o superiore a causa di una precedente terapia, una precedente esposizione a uno dei coniugati anticorpo-farmaco o di diabete mellito non-controllato.

Il trattamento prevedeva la somministrazione di Sacituzumab govitecan ed Enfortumab vedotin nei giorni 1 e 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Ai pazienti è stato somministrato uno di 3 livelli di dose. Il livello di dose 1 consisteva in 8 mg/kg di Sacituzumab govitecan più 1 mg/kg di Enfortumab vedotin. Nel livello di dose 2 la dose di Enfortumab vedotin è stata aumentata a 1,25 mg/kg con la stessa dose di Sacituzumab govitecan del livello di dose 1. La dose 3 consisteva in una dose completa di 10 mg/kg di Sacituzumab govitecan più 1,25 mg/kg di Enfortumab vedotin.

Entrambe le terapie potevano essere sospese il giorno 8 sulla base della valutazione della tossicità da parte dello sperimentatore.
I pazienti sono stati quindi sottoposti a una valutazione della tossicità dose-limitante, dopo di che hanno aumentato, mantenuto o ridotto il livello della dose.
Le tossicità dose-limitanti sono state valutate solo durante il ciclo 1.

L'obiettivo primario dello studio era quello di valutare la frequenza delle tossicità dose-limitanti durante il primo ciclo di trattamento.
Gli endpoint secondari includevano la valutazione del tasso di risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.

Le tossicità dose-limitanti includevano febbre neutropenica, qualsiasi tossicità ematologica di grado 3 con durata superiore a 1 settimana o che richiedevano un'interruzione della terapia di 3 settimane, qualsiasi neuropatia di grado 3 di qualsiasi durata, e sanguinamento trombocitopenico.

Un totale di 24 pazienti sono stati arruolati nello studio nel periodo 2021-2023.

Un paziente non ha iniziato la terapia ed è stato quindi escluso dalla valutazione della tossicità dose-limitante.
Dei 23 pazienti sottoposti a trattamento, 9 pazienti sono stati arruolati al livello di dose 1, 8 al livello di dose 2 e 6 sono stati arruolati al livello di dose 3.
Il cut-off dei dati per l'analisi è stato il 28 agosto 2023, e il follow-off mediano è stato di 16,4 mesi.

L'età media dei pazienti era di 70 anni, e il 78% era di sesso maschile. L'83% dei pazienti erano bianchi, il 9% asiatici e il 9% ispanici o latini.
La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 0 ( 61% ) e un'istologia uroteliale pura ( 70% ).
La sede primaria della malattia per la maggior parte dei pazienti era la vescica ( 70% ), seguita dal tratto superiore ( 26% ) e dall'uretra ( 4% ).
I siti metastatici includevano: linfonodi ( 74% ), ossa ( 26% ), fegato ( 26% ), polmone ( 22% ) e rene ( 13% ).
Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente immunoterapia ( 96% ) e chemioterapia a base di Platino ( 96% ).
Riguardo al numero di precedenti linee terapeutiche, il 48% dei pazienti aveva ricevuto 2 linee in precedenza, il 48% aveva ricevuto da 3 a 5 linee e il 4% aveva ricevuto 1 linea.

Nonostante la presenza di 3 tossicità dose-limitante, la dose massima tollerata è stata identificata come livello di dose 3. Le tossicità dose-limitanti osservate a questo livello di dose includevano neutropenia febbrile, mucosite e un ritardo nel trattamento di 3 settimane.
In particolare, il protocollo iniziale dello studio è stato modificato per consentire l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie di granulociti ( GCSF ) durante il ciclo 1 a discrezione dello sperimentatore. Ciò è stato attuato dopo che i primi 6 pazienti erano già stati arruolati. Successivamente, 5, 7 e 6 dei pazienti trattati, rispettivamente, al livello di dose 1, 2 e 3 hanno ricevuto il supporto GCSF. Di questi, 3, 6 e 6 sono stati trattati con fattore GCSF profilattico durante il ciclo 1.

Riguardo alla sicurezza, non sono state osservate nuove tossicità con la combinazione. Le tossicità più comuni di qualsiasi grado, indipendentemente dal livello di dose, sono state: diarrea ( grado 1, 52,2%; grado 2, 26,1%; grado 3, 8,7% ), anemia ( 17,4%; 21,7%; 34,8% ) e neutropenia ( 13,0 %; 21,7%; 17,4% ).
Altri effetti avversi frequenti includevano: affaticamento ( 34,8%; 21,7%; 8,7% ), alopecia ( 13,0%; 47,8%; 0,0% ), neuropatia sensoriale periferica ( 21,7%; 34,8%; 0,0% ), nausea ( 30,4% ; 8,7%; 4,3% ), aumento dell'alanina aminotransferasi ( 34,8%; 8,7%; 0,0% ), aumento dell'aspartato aminotransferasi ( 39,1%; 4,3%; 0,0% ), perdita di peso ( 13,0%; 17,4%; 0,0% ), aumento della fosfatasi alcalina ( 26,1%; 4,3%; 0,0% ), eruzione cutanea ( 26,1%; 4,3%; 0,0% ), secchezza oculare ( 17,4%; 8,7%; 0,0% ), stitichezza ( 21,7%; 4,3%; 0,0% ), disgeusia ( 21,7%; 4,3%; 0,0% ), lacrimazione ( 21,7%; 4,3%; 0,0% ), ipomagnesiemia ( 17,4%; 4,3%; 0,0% ), prurito ( 4,3%; 17,4%; 0,0% ), ipofosfatemia ( 4,3%; 13,0%; 0,0% ), infezione del tratto urinario ( 0,0; 4,3%; 13,0% ) e anoressia ( 8,7%; 4,3%; 4,3% ).
L’unico evento avverso di grado 4 è stata la diminuzione della conta dei neutrofili ( 17,4% ). ( Xagena2023 )

Fonte: European Society of Molecular Oncology ( ESMO ) Meeting 2023

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