Sicurezza, efficacia e meccanismo d'azione di Obexelimab per il trattamento di pazienti con malattia correlata a IgG4
Obexelimab è un anticorpo monoclonale umanizzato bifunzionale, non-citolitico, che lega il recettore CD19 e Fc gamma IIb per inibire le cellule B, i plasmablasti e le plasmacellule che esprimono CD19.
Sono state valute la sicurezza, l'efficacia clinica e gli effetti farmacodinamici di Obexelimab nei pazienti con malattia attiva correlata alle IgG4.
È stato condotto uno studio pilota di fase 2 in aperto, a braccio singolo, in un unico Centro presso il Massachusetts General Hospital di Boston, MA, USA.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 80 anni e presentavano una malattia attiva correlata alle IgG4 confermata da un punteggio dell'indice IgG4-RD RI ( indice di risposta alla malattia correlata alle IgG4 ) pari o superiore a 3.
I pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg di Obexelimab per via endovenosa ogni 2 settimane per 24 settimane. Ci si aspettava che i pazienti trattati con glucocorticoidi al basale ne interrompessero l'uso entro 2 mesi dall'arruolamento.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una diminuzione di 2 o più, rispetto al basale, dell'indice IgG4-RD RI al giorno 169 ( risposta primaria ).
I pazienti che hanno ottenuto una diminuzione pari o superiore a 2 ad ogni visita sono stati designati come responder.
Gli eventi avversi sono stati classificati su una scala da 1 a 5 ( lieve, moderato, grave, pericoloso per la vita o morte ) secondo la scala di classificazione CTCAE versione 4.3.
Le analisi esplorative sono state la quantificazione dell'occupazione del recettore CD19 delle cellule B, del plasmablasto, la conta totale delle cellule B e delle cellule T citotossiche CD4+ mediante citometria a flusso e le concentrazioni di immunoglobuline mediante nefelometria.
Tra il 24 febbraio 2016 e il 21 dicembre 2016 sono stati arruolati 15 pazienti. L’età media era di 63 anni. 10 dei 15 pazienti ( 67% ) erano maschi, 5 erano femmine ( 33% ) e 12 erano bianchi ( 80% ).
Al basale, 12 pazienti su 15 ( 80% ) avevano una concentrazione sierica mediana di IgG4 elevata pari a 220 mg/dl e il punteggio mediano dell'indice IgG4-RD RI era 12.
In tutto 12 pazienti su 15 ( 80% ) hanno raggiunto l'endpoint primario ( responder primari ), 14 ( 93% ) sono stati definiti responder.
In seguito al trattamento con Obexelimab sono state osservate riduzioni, rispetto al basale, delle cellule B sieriche e dei plasmablasti.
Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti con dati di follow-up, le cellule B sieriche sono tornate al 75% delle concentrazioni basali entro 42 giorni dalla dose finale di Obexelimab.
Complessivamente 13 pazienti su 15 ( 87% ) hanno riportato eventi avversi, uno dei quali ( una reazione all'infusione ) ha portato all'interruzione del trattamento.
Tutti i pazienti tranne uno hanno avuto risposte cliniche al trattamento con Obexelimab. Sia la riduzione delle cellule B circolanti senza evidenza di apoptosi durante il trattamento con Obexelimab, sia la loro rapida ripresa dopo l’interruzione del trattamento hanno indicato che Obexelimab potrebbe portare al sequestro delle cellule B negli organi linfoidi o nel midollo osseo. Questi risultati supportano il continuo sviluppo di Obexelimab per il trattamento della malattia correlata alle IgG4. ( Xagena2023 )
Perugino CA et al, Lancet Rheumatology 2023; 5: 442-450
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