Gravi reazioni avverse associate all’impiego di Topiramato
Il Topiramato ( Topamax ) è associato a gravi reazioni avverse.
Acidosi metabolica
L’acidosi metabolica ipercloremica ( ridotti livelli plasmatici di bicarbonato al di sotto del normale range in assenza di alcalosi respiratoria cronica ) è causata dalla perdita di bicarbonato a livello renale dovuta all’effetto inibitorio del Topiramato sull’anidrasi carbonica.
Generalmente, l’acidosi metabolica indotta dal Topiramato si presenta precocemente, sebbene i casi possano presentarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.
Le riduzioni di bicarbonato sono generalmente lievi-moderate ( in media abbassamenti di 4mEq/l ai dosaggi giornalieri di 400mg negli adulti e di 6mEq/l nei pazienti in età pediatrica ).
Raramente i pazienti sperimentano marcate riduzioni al di sotto di 10mEq/l.
Alcune condizioni mediche o terapie ( malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o farmaci ) possono predisporre all’acidosi ed aggravare gli effetti di abbassamento dei livelli di bicarbonato prodotti dal Topiramato.
L’acidosi metabolica è stata osservata anche a bassi dosaggi, come 50mg/die.
Negli studi clinici che hanno coinvolto soggetti adulti per la profilassi dell’emicrania, l’incidenza di riduzioni persistenti dei livelli plasmatici di bicarbonato è stata del 44% per il Topiramato somministrato al dosaggio di 200mg/die, 39% per 100mg/die, 23% per 50mg/die, contro il 7% del placebo.
L’incidenza di una riduzione fortemente abnorme dei livelli plasmatici di bicarbonato ( es. valore assoluto minore di 17mEq/l e riduzioni maggiori di 5mEq/l dai valori di pretrattamento ) negli studi clinici è stata dell’11% per 200mg/die e 9% per 100mg/die, 2% per 50mg/die e meno dell’1% per il placebo.
Alcune manifestazioni di acidosi metabolica acuta o cronica possono comprendere iperventilazione, sintomi non specifici come fatica e anoressia, o più gravi sequele tra cui aritmie cardiache o stato stuporoso.
L’acidosi metabolica cronica non trattata può aumentare il rischio di nefrolitiasi o nefrocalcinosi, e può dare origine ad osteomalacia e/o ad osteoporosi con un aumentato rischio di fratture.
Nei pazienti pediatrici l’acidosi metabolica cronica può ridurre la velocità di crescita.
Nel corso del trattamento con Topiramato sono raccomandate periodiche misurazioni dei livelli plasmatici di bicarbonato.
In caso di sviluppo o di persistenza dell’acidosi metabolica deve essere presa in considerazione la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento.
Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
Una sindrome caratterizzata da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso è stata riportata nei pazienti trattati con Topiramato.
I sintomi comprendono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva e/o dolore oculare.
Le manifestazioni oftalmiche comprendono: miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia oculare ed aumento della pressione intraoculare.
La midriasi può essere presente o assente.
La sindrome può essere associata a versamento sopraciliare che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell’iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso.
I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia con Topiramato.
Nel caso di comparsa della sindrome è necessario interrompere l’assunzione di Topiramato.
L’elevata pressione intraoculare, se non trattata, può comportare perdita permanente della visione.
Oligoidrosi ed ipertermia
Il trattamento con Topiramato può essere associato ad oligoidrosi ( ridotta sudorazione ) ed aumento della temperatura corporea, che si presenta, generalmente, nei pazienti in età pediatrica.
I pazienti trattati con Topiramato dovrebbero essere tenuti sotto osservazione per evidenziare una ridotta sudorazione ed un elevamento della temperatura corporea, specialmente nel periodo estivo.
Cautela deve essere esercitata quando il Topiramato è associato ad altri farmaci ( es. inibitori dell’anidrasi carbonica, farmaci ad attività anticolinergica ), che predispongono i pazienti a disturbi correlati al calore.
Disturbi cognitivi/neuropsichiatrici
La maggior parte degli eventi avversi associati all’uso del Topiramato a livello del sistema nervoso centrale possono essere classificati in tre categorie principali:
1) confusione, rallentamento psicomotorio, difficoltà di concentrazione e di parola o problemi di linguaggio, in particolare difficoltà a trovare le parole;
2) sonnolenza e senso di affaticamento;
3) depressione o disturbi dell’umore.
Gli eventi avversi di tipo cognitivo, in linea generale, sono lieve-moderati, con una maggiore incidenza dopo impiego di più alti dosaggi in fase iniziale.
Negli studi clinici controllati, della durata di 6 mesi, nella profilassi dell’emicrania, utilizzando un più lento regime di titolazione ( aumenti settimanali di 25mg/die ), la proporzione dei pazienti che hanno sperimentato una o più reazioni avverse di tipo cognitivo è stata del 19% con Topiramato 50mg/die, del 22% per 100mg/die, del 28% per 200mg/die, contro il 10% per il placebo.
E’ raro che questi effetti indesiderati di tipo cognitivo si manifestino durante la fase di mantenimento.
Tra i pazienti con emicrania la sonnolenza e la fatica sono eventi avversi dose-correlati e si presentano più comunemente nella fase di titolazione.
La depressione ed i disturbi dell’umore sono dose-correlati.
Negli studi clinici con Topiramato è emerso che i tentativi di suicidio si sono presentati in 3 su 1000 pazienti-anno, trattati con Topiramato contro il placebo.
Un suicidio completato è stato riportato durante uno studio clinico che stava valutando il Topiramato nel disturbo bipolare. ( Xagena2006 )
Fonte: FDA, 2006
Farma2006 Neuro2006