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L’Agenzia Europea dei Medicinali ( EMA ) e l’Agenzia Italiana del Farmaco ( AIFA ), ha informato gli operatori sanitari di quanto segue:

a) Nei pazienti che assumono Tofacitinib ( Xeljanz ) è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso ( TEV ) dose-dipendente, compresi casi di embolia polmonare, alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda;

b) Tofacitinib deve essere impiegato con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolismo venoso, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio;

c) L’uso di Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento nei pazienti con colite ulcerosa che presentano fattori di rischio noti di tromboembolismo venoso non è raccomandato, a meno che non esista un adeguato trattamento alternativo;

d) Per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, non deve essere superata la dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno di Tofacitinib;

e) Prima di iniziare la terapia con Tofacitinib, è necessario informare i pazienti dei segni e dei sintomi di tromboembolismo venoso e consigliare loro di consultare immediatamente un medico qualora manifestino questi sintomi durante la terapia;

f) I pazienti di età superiore ai 65 anni presentano un aumentato rischio di contrarre infezioni gravi e talvolta fatali. Pertanto, in questi pazienti Tofacitinib deve essere preso in considerazione solo se non è disponibile un adeguato trattamento alternativo.

Dati disponibili sulla sicurezza

Tofacitinib è un inibitore della Janus chinasi ( JAK ) ed è indicato come terapia per:

A) pazienti adulti affetti da artrite reumatoide da moderata a grave o artrite psoriasica attiva in pazienti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia ( DMARD );

B) pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva da moderata a grave che hanno manifestato una risposta inadeguata o hanno perso la risposta o che sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico.

Nel mese di maggio 2019, a seguito delle analisi preliminari dei risultati dello studio A3921133, sono state introdotte e comunicate per iscritto agli operatori sanitari misure temporanee relative all’uso di Tofacitinib in pazienti con fattori di rischio di tromboembolismo venoso.
A conclusione di una procedura formale di revisione, tali misure temporanee sono state sostituite con raccomandazioni aggiornate.

Studio di sicurezza a lungo termine A3921133 in pazienti affetti da artrite reumatoide

A3921133 è uno studio clinico in aperto in corso ( N = 4362 ) per valutare la sicurezza cardiovascolare di Tofacitinib 5 mg due volte al giorno e Tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto a una terapia con inibitori del TNF, in pazienti affetti da artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e che presentano almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

In seguito ai risultati intermedi, il trattamento in studio con Tofacitinib 10 mg due volte al giorno è stato interrotto e i pazienti sono passati a 5 mg due volte al giorno, a causa di un segnale di tromboembolismo venoso e mortalità per tutte le cause.

Tromboembolismo venoso

Nell’analisi intermedia, è stata osservata un’incidenza aumentata e dose-dipendente di tromboembolismo venoso nei pazienti trattati con Tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF.

I tassi di incidenza ( IC al 95% ) di embolia polmonare per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0.54 ( 0.32-0.87 ), 0.27 ( 0.12-0.52 ) e 0.09 ( 0.02-0.26 ) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. L’hazard ratio ( HR ) di embolia polmonare per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno e Tofacitinib 5 mg due volte al giorno è stato rispettivamente di 5.96 ( 1.75-20.33 ) e 2.99 ( 0.81-11.06 ).

I tassi di incidenza ( IC al 95% ) di trombosi venosa profonda per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0.38 ( 0.20-0.67 ), 0.30 ( 0.14-0.55 ) e 0.18 ( 0.07-0.39 ) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l'hazard ratio della trombosi venosa profonda per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno è stato di 2.13 ( 0.80-5.69 ) e per 5 mg due volte al giorno l’hazard ratio è stato di 1.66 ( 0.60-4.57 ).

Nell’analisi di un sottogruppo di pazienti con fattori di rischio di tromboembolismo venoso nello studio A3921133, il rischio di embolia polmonare era ancora maggiore. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio di embolia polmonare è stato rispettivamente di 9.14 ( 2.11-39.56 ) e 3.92 ( 0.83-18.48 ) per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 5 mg due volte al giorno.

Mortalità

Nell’analisi intermedia dello studio A3921133, nei pazienti trattati con Tofacitinib è stato osservato un aumento della mortalità entro 28 giorni dall’ultimo trattamento rispetto ai pazienti trattati con gli inibitori del TNF.

I tassi di incidenza ( IC al 95% ) sono stati di 0.89 ( 0.59-1.29 ) per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0.57 ( 0.34-0.89 ) per Tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0.27 ( 0.12-0.51 ) per gli inibitori del TNF, con un hazard ratio ( IC al 95% ) di 3.28 ( 1.55-6.95 ) per 10 mg due volte al giorno e di 2.11 ( 0.96-4.67 ) per 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF. La mortalità era dovuta principalmente a eventi cardiovascolari, infezioni e neoplasie.

Per la mortalità cardiovascolare entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di incidenza ( IC al 95% ) per 100 pazienti-anno sono stati rispettivamente di 0.45 ( 0.24-0.75 ) per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0.24 ( 0.10-0.47 ) per Tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0.21 ( 0.08-0.43 ) per gli inibitori del TNF, con un rapporto tra tassi di incidenza ( IRR ) ( IC al 95% ) di 2.12 ( 0.80-6.20 ) per 10 mg due volte al giorno e di 1.14 ( 0.36-3.70 ) per Tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Per le infezioni ad esito fatale entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di mortalità per 100 pazienti-anno sono stati rispettivamente di 0.22 ( 0.09-0.46 ), 0.18 ( 0.07-0.39 ) e 0.06 ( 0.01-0.22 ) per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF, con un IRR di 3.70 ( 0.71-36.5 ) per 10 mg due volte al giorno e di 3.00 ( 0.54-30.4 ) per 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Infezioni gravi

Per le infezioni gravi non-fatali, i tassi di incidenza per 100 pazienti-anno sono stati rispettivamente di 3.51 ( 2.93-4.16 ), 3.35 ( 2.78-4.01 ) e 2.79 ( 2.28-3.39 ) per Tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF.

In questo studio, che ha arruolato pazienti di età superiore a 50 anni e con fattori di rischio cardiovascolare, il rischio di infezioni gravi e infezioni ad esito fatale è risultato ancora maggiore nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani.

Colite ulcerosa e tromboembolismo venoso

Nello studio di estensione sulla colite ulcerosa in corso, sono stati osservati casi di embolia polmonare e trombosi venosa profonda in pazienti trattati con Tofacitinib 10 mg due volte al giorno e con fattore(i) di rischio di tromboembolismo venoso sottostante(i). ( Xagena2020 )

Fonte: AIFA, 2020

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