Tumore al polmone non-a-piccole cellule avanzato: efficacia di Dostarlimab più chemioterapia come trattamento di prima linea
Un’analisi aggiornata e pre-pianificata dei dati di sopravvivenza globale ( OS ) dello studio di fase 2 PERLA ha mostrato che il trattamento con Dostarlimab ( Jemparli ) e chemioterapia produce un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) più elevato e determina un miglioramento numerico della sopravvivenza globale rispetto a Pembrolizumab ( Keytruda ) più chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato non-squamoso, naïve al trattamento. I risultati di questa analisi sono coerenti con l’ipotesi dello studio, secondo cui Dostarlimab e Pembrolizumab hanno un’efficacia simile.
PERLA è uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco. E' il primo studio globale di confronto testa-a-testa tra due inibitori di PD-1 in questa popolazione.
Sono stati arruolati 243 pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule non-squamoso, metastatico, confermato istologicamente o citologicamente, senza mutazioni oncogeniche driver bersaglio note.
Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere uno stato di PD-L1 documentato, un performance status ECOG pari a 0 o a 1 e una funzionalità d’organo accettabile.
Criterio di esclusione dallo studio l’essere stati sottoposti in precedenza a un trattamento sistemico per malattia metastatica.
I partecipanti allo studio PERLA sono stati assegnati in un rapporto 1:1 al trattamento con Dostarlimab 500 mg più la chemioterapia ogni 3 settimane oppure a Pembrolizumab 200 mg più la chemioterapia ogni 3 settimane.
Il trattamento chemioterapico si basava sull’impiego di Pemetrexed 500 mg/m2 ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli e di Carboplatino con area sotto la curva ( AUC ) pari a 5 mg/ml/min o sull’impiego di Cisplatino 75 mg/m2 ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli. Il trattamento è proseguito fino al riscontro di una progressione della malattia, una tossicità intollerabile, un evento letale, e comunque per un massimo di 35 cicli.
I fattori chiave di stratificazione includevano l’espressione di PD-L1 ( punteggio TPS minore di 1% vs 1-49% vs maggiore o uguale a 50% ) e l’abitudine al fumo ( non-fumatore vs ex-fumatore / fumatore ).
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal tasso di risposta obiettiva, valutato mediante revisione centralizzata da parte di revisori indipendenti in cieco ( BICR ) secondo i criteri RECIST v1.1; gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) secondo i criteri RECIST v1.1 e la valutazione dello sperimentatore, nonché la sicurezza. Un endpoint esplorativo di interesse era rappresentato dalla durata della risposta valutata mediante BICR e secondo i criteri RECIST v1.1.
Riguardo ai dati demografici e alle caratteristiche cliniche dei pazienti al basale, esistevano differenze tra i due bracci dello studio, a favore di quello trattato con Pembrolizumab più chemioterapia; nel braccio trattato con Dostarlimab più chemioterapia c’era un numero maggiore di pazienti di sesso maschile, con metastasi cerebrali ed epatiche e con un performance status ECOG pari a 1. A favore del braccio Dostarlimab più chemioterapia c'era un numero inferiore di pazienti di età superiore a 60 anni.
I due bracci erano ben bilanciati riguardo all’espressione di PD-L1; tuttavia più del 40% dei pazienti presentava negatività per PD-L1.
Alla data di chiusura dei dati, il 7 luglio 2023, il 48% dei pazienti del braccio Dostarlimab era ancora in trattamento, contro il 34% di quelli del braccio Pembrolizumab.
I pazienti nel braccio Dostarlimab erano stati sottoposti a una mediana di 13 cicli di trattamento ( intervallo, 1-35 ) versus 7,5 cicli ( intervallo, 1-35 ) nel braccio Pembrolizumab, mentre la durata mediana dell’esposizione è risultata rispettivamente di 9 mesi ( intervallo, 0,3-26,8 ) e 6 mesi ( intervallo, 0,2-25,3 ).
In base ai dati dell’analisi primaria, la combinazione di Dostarlimab più la chemioterapia ha mostrato una tendenza numericamente migliore relativamente al tasso di risposta obiettiva e alla sopravvivenza libera da progressione rispetto a Pembrolizumab più chemioterapia. Il tasso di risposta obiettiva è risultato rispettivamente del 46% (IC 95% 37,2%-55,6%) contro 37% ( IC 95% 28,3%-46,1% ).
Inoltre, le analisi di sottogruppo hanno documentato tassi di risposta obiettiva simili nei sottogruppi per entrambe le combinazioni, con risposte numericamente favorevoli alla combinazione con Dostarlimab nella maggior parte di essi.
Con un follow-up mediano di 20,7 mesi ( IC 95% 19,3-22,3 ) nel braccio Dostarlimab ( n=121 ) e di 21,6 mesi ( IC 95% 19,6-23,1 ) nel braccio Pembrolizumab ( n=122 ), e una maturità dei dati di sopravvivenza globale del 55,1% ( 134 pazienti su 243 ), la sopravvivenza mediana globale è risultata pari, rispettivamente, a 19,4 mesi ( IC 95% 14,5 - non-raggiunto [ NR ] ) versus 15,9 mesi ( IC 95% 11,6-19,3 ) ( hazard ratio, HR=0,75; IC 95% 0,53-1,05 ).
La percentuale dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi, compresi quelli di grado 3 o superiore, è risultata simile nei due bracci di trattamento.
Il 98% dei pazienti trattati con Dostarlimab e il 98% di quelli che hanno ricevuto Pembrolizumab hanno manifestato reazioni avverse di qualsiasi grado; rispettivamente il 71% e il 57% dei pazienti ha presentato eventi avversi correlati all’immunoterapia, mentre il 64% dei pazienti di entrambi i bracci di trattamento ha manifestato effetti indesiderati di grado 3 o superiore.
Gli effetti avversi immuno-correlati più comuni, manifestatisi in almeno il 10% dei pazienti di entrambi i bracci, sono stati: anemia, astenia e rash.
La percentuale di pazienti che hanno presentato eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento è risultata inferiore nel braccio Dostarlimab rispetto al braccio Pembrolizumab, ed è risultata rispettivamente del 29% versus 38%; la stessa cosa è stata osservata anche riguardo agli eventi avversi immuno-correlati che hanno richiesto l’interruzione del trattamento: 17% versus 24%.
L’incidenza delle reazioni avverse immuno-correlate è risultata rispettivamente del 31% e del 39%. Tossicità gravi sono state osservate rispettivamente nel 41% dei pazienti versus 48%, e gravi reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate rispettivamente nel 12% e 14% dei pazienti. Il 12% dei pazienti nel braccio Dostarlimab è andato incontro a un evento avverso fatale contro il 10% dei pazienti del braccio Pembrolizumab, ed effetti avversi fatali immuno-correlati si sono verificati nel 2% dei pazienti in entrambi i bracci. ( Xagena2023 )
Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Meeting, 2023
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