Blocco di PD-1 nei tumori con carenza di riparazione dei mismatch
Le mutazioni somatiche hanno il potenziale di codificare antigeni immunogenici non-self.
Si è ipotizzato che i tumori con un gran numero di mutazioni somatiche a causa di difetti di mancata riparazione degli appaiamenti errati ( mismatch ) possano essere suscettibili di blocco del checkpoint immunitario.
È stato condotto uno studio di fase 2 per valutare l'attività clinica di Pembrolizumab ( Keytruda ), un inibitore del checkpoint immunitario PD-1, in 41 pazienti con carcinoma metastatico progressivo con o senza deficit di mancata riparazione dell’appaiamento errato.
Pembrolizumab è stato somministrato per via endovenosa al dosaggio di 10 mg per chilogrammo di peso corporeo ogni 14 giorni nei pazienti con tumori del colon-retto con carenza di riparazione dei mismatch, pazienti con tumori colorettali con attività di riparazione, e pazienti con tumori che non erano del colon-retto con carenza di riparazione dei mismatch.
Gli end point co-primari erano il tasso di risposta obiettiva immuno-correlata e il tasso a 20 settimane di sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata.
Il tasso di risposta obiettiva immuno-correlata e tasso di sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata sono stati 40% ( 4 pazienti su 10 ) e 78% ( 7 pazienti su 9 ), rispettivamente, per tumori colorettali con carenza di riparazione dei mismatch e 0% ( 0 pazienti su 18 ) e 11% ( 2 pazienti su 18 ) per tumori colorettali con riparazione dei mismatch.
La sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale non sono state raggiunte nella coorte con cancro del colon-retto con carenza di riparazione dei mismatch, ma sono state, rispettivamente, di 2.2 e 5.0 mesi, nella coorte con tumore del colon-retto con riparazione dei mismatch ( hazard ratio per progressione della malattia o decesso, HR=0.10, P minore di 0.001, e hazard ratio per il decesso, HR=0.22, P=0.05 ).
I pazienti con tumore non-colorettale con carenza di riparazione dei mismatch hanno presentato risposte simili a quelle dei pazienti con tumore colorettale con carenza di riparazione dei mismatch ( tasso di risposta obiettiva immuno-correlata, 71%, 5 pazienti su 7, tasso di sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata, 67%, 4 pazienti su 6 ).
L’intero sequenziamento dell'esoma ha rivelato una media di 1.782 mutazioni somatiche per tumore nei tumori con carenza di riparazione dei mismatch, rispetto a 73 nei tumori con riparazione dei mismatch ( P=0.007 ) e un forte sovraccarico di mutazioni somatiche è stato associato con la sopravvivenza libera da progressione prolungata ( P=0.02 ).
In conclusione, lo studio ha dimostrato che lo stato di riparazione dei mismatch ha previsto un beneficio clinico del checkpoint di blocco immunitario con Pembrolizumab. ( Xagena2015 )
Le DT et al, N Engl J Med 2015; 372: 2509-2520
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