Monoterapia con Danusertib associata a scarsa attività antitumorale nelle più comuni forme di tumori solidi dopo fallimento di precedenti terapie sistemiche
Uno studio clinico, multicentrico, di fase II, ha valutato l'efficacia, il profilo di sicurezza ( CTCAE 3.0 ) e la farmacocinetica del pan-inibitore della chinasi Aurora, Danusertib cloridrato, nel carcinoma mammario, nel carcinoma ovarico, nel carcinoma pancreatico, nel tumore del colon-retto e nei carcinomi polmonari a piccole cellule ( SCLC ) e non-a-piccole cellule ( NSCLC ).
Un totale di 223 pazienti adulti consenzienti, in buono stato di salute e con buona funzionalità degli organi, affetti da tumore in stadio avanzato e/o metastatico e che hanno fallito un precedente regime terapeutico sistemico, sono stati arruolati nello studio.
Di questi, 219 pazienti sono stati attivamente trattati nell'ambito di differenti coorti indipendenti specifiche per malattia con 500 mg/m2 di Danusertib somministrati mediante infusione endovenosa in un periodo di 24 ore ogni 14 giorni fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Endpoint primario dello studio era il tasso di sopravvivenza libera da progressione ( PFR ) a 4 mesi, stabilito utilizzando i criteri RECIST 1.1.
L'intensità mediana della dose relativa di Danusertib è risultata simile per tutti i tipi di tumore ( intervallo: 84.6-99.6% ).
Il numero mediano di cicli di trattamento bisettimanali variava da 3 a 4 cicli per paziente ( massimo 5-40 cicli per entità ), con una durata mediana del trattamento compresa fra le 7.6 e le 10.0 settimane per istotipo.
Danusertib non ha soddisfatto i criteri prespecificati nel protocollo dello studio in termini di attività clinicamente rilevante in nessuno dei tumori trattati.
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi è stato del 18.4% nel carcinoma mammario, del 12.1% nel carcinoma ovarico, del 10.0% nel tumore del pancreas, del 10.4% in tutti gli istotipi di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule e dello 0% sia nel carcinoma del polmone a piccole cellule che nel carcinoma colorettale.
Alcune indicazioni radiologiche e/o biochimiche di attività antitumorale sono state osservate nel carcinoma mammario, carcinoma ovarico, carcinoma pancreatico e nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, fra cui 2 risposte parziali confermate.
Le più frequenti reazioni avverse non di laboratorio correlate al trattamento sono risultate essere: affaticamento / astenia, nausea, diarrea, anoressia, vomito, alopecia, costipazione e piressia.
Le più comuni reazioni avverse di laboratorio hanno incluso tossicità ematologica, ipoalbuminemia e aumento degli enzimi epatici.
Il trattamento con Danusertib è stato interrotto a causa di reazioni avverse solamente nel 5.5% dei pazienti.
Le concentrazioni plasmatiche del farmaco sono inoltre risultate essere in linea con i valori osservati negli studi precedenti.
In conclusione, la somministrazione di Danusertib come singolo agente ha mostrato una attività antitumorale solamente marginale nei più comuni tumori solidi dopo fallimento di precedenti terapie sistemiche.
Il profilo di sicurezza e la farmacocinetica di Danusertib sono risultate coerenti con le evidenze fornite dai precedenti studi clinici. ( Xagena2015 )
Schoffski P et al, Ann Oncol 2015; 26: 598-607
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