Neratinib in combinazione con Temsirolimus in pazienti con tumori solidi dipendenti da HER-2 e altri tumori solidi
La via di segnalazione mediata dal fattore di crescita epidermico umano ( HER ) è critica in molti tumori, incluso un sottogruppo di tumori mammari e polmonari.
I membri della famiglia HER portano avanti la via di segnalazione attraverso la cascata fosfatidilinositide 3-chinasi ( PI3K )-AKT/protein chinasi B-target della rapamicina nei mammiferi ( mTOR ); l’attivazione di mTOR è critica per l’espressione di molte molecole che contribuiscono alla crescita e all’invasione tumorale.
Sulla base di dati preclinici che suggeriscono una sinergia dell’inibizione di HER2 e di quella di mTOR in modelli mammari e polmonari, è stato condotto uno studio di fase I sulla combinazione di Neratinib, un inibitore irreversibile a piccola molecola delle tirosin-chinasi HER, e Temsirolimus ( Torisel ), un inibitore di mTOR, in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato.
L’obiettivo primario dello studio era la stima del profilo di tossicità della combinazione Neratinib e Temsirolimus, e stabilire le dosi raccomandate per la fase II.
In totale, 60 pazienti sono stati trattati con 12 delle 16 possibili combinazioni di dosaggio.
La diarrea è stata la più comune tossicità correlata al trattamento ( 93% ) e dose-limitante, rappresentando 4 su 10 dosi limitanti.
Sono state anche osservate anomalie metaboliche dose-limitanti di grado 3.
Altre frequenti tossicità legate al farmaco includevano nausea, stomatite ( entrambe 53% ) e anemia ( 48% ).
Sono state identificate due combinazioni di dose massima tollerata: 200 mg di Neratinib / 25 mg di Temsirolimus e 160 mg di Neratinib / 50 mg di Temsirolimus.
Risposte sono state osservate in pazienti con tumore alla mammella con amplificazione di HER2 resistenti a Trastuzumab, carcinomi polmonari non-a-piccole cellule con HER2 mutato e tipi di tumori senza mutazioni identificate nella via HER-PI3K-mTOR.
In conclusione, la combinazione di Neratinib e Temsirolimus è risultata tollerabile e ha mostrato attività antitumorale in diversi tipi di tumore, e richiede ulteriori valutazioni. ( Xagena2014 )
Gandhi L et al, J Clin Oncol 2014; 32: 68-75
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