Pamiparib in associazione con Tislelizumab nei pazienti con tumori solidi avanzati
Esistono ragioni per il trattamento combinato con inibitori del checkpoint immunitario e inibitori PARP [ poli (ADP-ribosio) polimerasi ] in una varietà di tumori solidi.
Sono stati studiati gli effetti di sicurezza e antitumorali di Pamiparib, un inibitore PARP 1/2 orale, combinato on Tislelizumab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1 umanizzato, in pazienti con tumori solidi avanzati e sono state determinate le dosi ottimali per ulteriori valutazioni.
È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1a/b in cinque siti accademici o centri oncologici in Australia.
Sono stati reclutati adulti di età a partire da 18 anni con tumori solidi avanzati che avevano ricevuto una o più precedenti linee di terapia, con un ECOG performance score di 1 o meno e un'aspettativa di vita di 12 settimane o più.
I pazienti sono stati arruolati in una delle cinque coorti di escalation della dose. Le coorti 1-3 hanno ricevuto Tislelizumab per via endovenosa 2 mg/kg ogni 3 settimane più 20, 40 o 60 mg di Pamiparib orale due volte al giorno, rispettivamente; le coorti 4 e 5 hanno ricevuto 200 mg di Tislelizumab per via endovenosa ogni 3 settimane più 40 o 60 mg di Pamiparib orale due volte al giorno, rispettivamente.
Gli endpoint primari della fase di aumento della dose della fase 1a dello studio erano la sicurezza e la tollerabilità, compresa l'insorgenza di tossicità dose-limitante e la determinazione della dose massima tollerata e della dose raccomandata di fase 2.
Tutti gli endpoint primari sono stati analizzati nel set di analisi di sicurezza, che includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Tislelizumab o Pamiparib, ad eccezione del verificarsi di tossicità dose-limitante, analizzata nel set di analisi di tossicità dose-limitante, che includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno il 90% della prima dose programmata di Tislelizumab e almeno il 75% delle dosi programmate di Pamiparib o che avevano avuto un evento di tossicità limitante la dose durante il ciclo 1.
Sono stati riportati i risultati della fase di aumento della dose della fase 1a dello studio.
Tra il 2016 e il 2017 sono stati arruolati 49 pazienti ( età media 63 anni ), ognuno dei quali ha ricevuto almeno una dose di Pamiparib o Tiselzumab.
Quattro pazienti presentavano tossicità dose-limitante ( nausea intrattabile di grado 2, n=1, e rash di grado 3, n=1, nella coorte 4, e nausea e vomito di grado 2, n=1, ed epatite immuno-mediata di grado 4, n=1, nella coorte 5 ).
La dose raccomandata per lafase 2 era Tislelizumab 200 mg ogni 3 settimane più Pamiparib 40 mg due volte al giorno ( dose somministrata nella coorte 4 ).
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento sono stati nausea ( in 31 su 49 pazienti, 63% ), affaticamento ( 26, 53% ), diarrea ( 17, 35% ) e vomito ( 15, 31% ).
23 pazienti su 49 ( 47% ) hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati, di cui 9 ( 39% ) avevano eventi avversi epatici immuno-correlati di grado 3-4 asintomatici, che erano reversibili con il trattamento con corticosteroidi.
L'evento avverso più comune di grado 3 o superiore era l'anemia ( in 6 pazienti, 12% ) e non sono stati segnalati eventi avversi di grado 5.
L'epatite o l'epatite autoimmune era l'unico evento avverso grave che si è verificato in 2 o più pazienti ( in 4 pazienti, 8% ).
A un follow-up mediano di 8.3 mesi, 10 su 49 pazienti ( 20% ) hanno raggiunto una risposta obiettiva secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1, incluse 2 risposte complete e 8 risposte parziali.
Pamiparib assieme a Tislelizumab è risultato generalmente ben tollerato e associato a risposte antitumorali e benefici clinici in pazienti con tumori solidi avanzati, supportando ulteriori studi sulla combinazione di Pamiparib con Tislelizumab. ( Xagena2019 )
Friedlander M et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1306-1315
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