Radioterapia locale e fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi per generare risposte abscopali in pazienti con tumori solidi metastatici
Una risposta abscopale descrive la regressione immuno-mediata del tumore indotta da radioterapia in siti distanti al campo irradiato.
Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ( GM-CSF ) è un potente stimolatore di maturazione delle cellule dendritiche.
Si è ipotizzato che lo sfruttamento degli effetti pro-immunogenici della radioterapia con il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi potrebbe comportare risposte abscopali tra i pazienti con cancro metastatico.
I pazienti con tumori solidi metastatici stabili o progrediti trattati con chemioterapia ad agente singolo o terapia ormonale, con almeno tre distinti siti misurabili di malattia, sono stati trattati con radioterapia concomitante ( 35 Gy in dieci frazioni, in 2 settimane ) a un sito metastatico e con un fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ( 125 mg/m2 per via sottocutanea iniettato ogni giorno per 2 settimane, a partire dalla seconda settimana di radioterapia ).
Questo ciclo è stato ripetuto, puntando a un secondo sito metastatico.
Un disegno di Simon ottimale in due fasi è stato scelto per questo studio: ulteriori 19 pazienti sarebbero stati arruolati nella fase 2 solo se almeno un paziente tra i primi 10 avesse avuto una risposta abscopale.
Qualora non fossero state osservate risposte abscopali tra i primi 10 pazienti, lo studio sarebbe stato ritenuto inutile e sarebbe terminato.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una risposta abscopale ( definita come una diminuzione di almeno il 30% del diametro più lungo della lesione abscopale con migliore risposta ).
Gli endpoint secondari erano la sicurezza e la sopravvivenza.
Dal 2003 al 2012 sono stati arruolati 41 pazienti con cancro metastatico.
Nella fase 1 del disegno a due stadi di Simon, sono stati arruolati 10 pazienti: 4 dei primi 10 pazienti hanno presentato risposte abscopali.
Pertanto, lo studio è proceduto alla fase 2, come previsto, e sono stati arruolati ulteriori 19 pazienti. A seguito di modifiche del protocollo sono stati arruolati 12 ulteriori pazienti.
Risposte abscopali si sono verificate in 8 dei primi 29 pazienti ( 27.6% ), e 11 ( 26.8% ) dei 41 pazienti arruolati ( in particolare in 4 pazienti affetti da carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, 5 con cancro al seno, e 2 con cancro del timo ).
I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati affaticamento ( n=6 ) ed effetti ematologici ( n=10 ).
Inoltre, si è verificato in 1 paziente un evento avverso grave di embolia polmonare di grado 4.
La combinazione di radioterapia con fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ha prodotto risposte abscopali oggettive in alcuni pazienti con tumori solidi metastatici.
Questo risultato rappresenta un approccio promettente per un vaccino anti-tumorale in situ. ( Xagena2015 )
Golden EB et al, Lancet 2015; 16; 795-803
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