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Il blocco anticorpo-mediato della proteina PD-1 ( proteina della morte programmata 1 ) e del suo ligando ( PD-L1 ) induce la regressione durevole del tumore e la stabilizzazione prolungata della malattia nei pazienti con tumori solidi avanzati.

Nel corso del Congresso ASCO sono stati presentati i dati di studi che hanno valutato i farmaci sperimentali, noti come BMS-936558 e BMS-936559.

Ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine, a Baltimora negli Stati Uniti, hanno osservato che questi farmaci inducono risposte di lunga durata nei pazienti refrattari al trattamento.

Anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1

L'anticorpo anti-CTLA4, Ipilimumab ( Yervoy ) blocca il recettore inibitorio che down-modula le fasi iniziali della attivazione delle cellule T, aumentando la sopravvivenza generale nei pazienti con melanoma avanzato.
Ora Ipilimumab è in fase III di valutazione nel tumore del polmone non-a piccole-cellule ( NSCLC ).

Ma la novità è rappresentata dagli inibitori del checkpoint immunologico PD-1. Gli anticorpi anti-PD-1 ( BMS-936558 ) e anti-PD-L1 ( BMS-936559 ) potenziano la risposta immunitaria bloccando l'interazione tra la proteina PD-1, un recettore co-inibitorio della cellula T, e uno dei suoi ligandi, PD-L1, impedendo alle cellule tumorali di eludere il sistema immunitario dell'ospite.

Ipilimumab e gli anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1 sono tutti farmaci checkpoint del sistema immunitario, ma si distinguono per le modalità d’azione. L’anticorpo anti-CTLA4 ha un’azione più globale, mentre gli altri due anticorpi sono più tessuto-specifici.

Nello studio presentato all’ASCO Meeting, 296 pazienti con tumori solidi avanzati hanno ricevuto per via endovenosa BMS-936558 ai dosaggi da 0.1 a 10 mg/kg ogni due settimane.

BMS-936558 ha prodotto riduzione del tumore in circa un quarto dei pazienti, con tassi di risposta del 28% nel melanoma, 27% nel cancro renale, e 18% nel carcinoma del polmone non-a-piccole cellule, e tassi di malattia stabile del 6% nel melanoma, 27% nel tumore del rene, e nel 7% nel cancro del polmone non-a-piccole cellule.
Una dose massima tollerata non è stata raggiunta.
Nessuna risposta è stata osservata nei pazienti con tumore del colon e del retto o nel cancro alla prostata resistente alla castrazione.

Tra i 76 pazienti valutabili per il tumore NSCLC, 14 ( 18% ) hanno risposto al farmaco e 5 ( 7% ) hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia per 24 settimane o più. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stato pari al 26%. Il farmaco è risultato attivo sia nelle istologie squamose e non-squamose. La durata della risposta al momento dell'analisi variava da 2 a più di 31 mesi.

Il farmaco è risultato generalmente ben tollerato e gli effetti collaterali sono risultati immuno-correlati. Tuttavia, si sono verificati 3 decessi correlati al trattamento a causa di polmonite ( tra i 9 pazienti che hanno sviluppato la polmonite ).
Solo il 5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali.

Una sottoanalisi ha mostrato che la proteina PD-L1 potrebbe fungere da biomarcatore di risposta. Più di un terzo dei pazienti che esprimono PD-L1 ha risposto alla immunoterapia, mentre le risposte non sono state osservate nei pazienti senza espressione di PD-L1.

Anche l’anticorpo monoclonale anti-PD-L1, BMS-936559, ha mostrato di essere attivo. Lo studio ha incluso 207 pazienti con tumori solidi, di cui 160 erano valutabili per la risposta.
In questa popolazione, le risposte sono state osservate nel 17% dei pazienti con melanoma, 12% con carcinoma renale, 10% con tumore polmonare non-a-piccole cellule, e 6% con cancro ovarico.
La durata della risposta è stata di 1 anno o più in 8 dei 16 pazienti con almeno 1 anno di follow-up.

Nel corso del ASCO Meeting sono stati presentati anche dati riguardanti l’anticorpo anti-PD-1, MK-3475, che ha mostrato attività in un piccolo studio di fase 1 in cui 3 pazienti su 17 hanno risposto; il farmaco è risultato ben tollerato. ( Xagena2012 )

Fonte: ASCO Post, 2012


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