Tollerabilità ed efficacia di PF-04494700, un inibitore di RAGE, nella malattia di Alzheimer
E’ stata esaminata la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di PF-04494700, un inibitore RAGE ( recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata ) nella malattia di Alzheimer da lieve a moderata.
È stato effettuato uno studio in doppio cieco, in 40 Centri accademici degli Stati Uniti, controllato con placebo.
I soggetti con malattia di Alzheimer e punteggio alla scala MMSE ( Mini-Mental State Examination ) di 14-26 sono stati randomizzati a PF-04494700 60 mg/die per 6 giorni, poi 20 mg al giorno ( alto dosaggio ); 15 mg/die per 6 giorni, poi 5 mg al giorno ( dose bassa ); oppure placebo, per 18 mesi.
La misura primaria di efficacia era rappresentata dalla scala ADAS-cog ( Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive ).
Le misure secondarie hanno valutato lo stadio clinico, la funzione, il comportamento, la risonanza magnetica e i biomarcatori del liquido cerebrospinale.
Sono stati randomizzati in totale 399 soggetti.
In un'analisi ad interim pre-specificata, quando il 50% dei soggetti aveva completato la visita a 6 mesi, l'alta dose è stata associata a confusione, cadute, e a un maggiore declino di ADAS-cog, ed è stata interrotta.
Una seconda analisi pre-specificata ha confrontato i gruppi a bassa dose e placebo per futilità e sicurezza circa 12 mesi dopo che tutti i soggetti sono stati randomizzati.
Questa analisi ha soddisfatto i criteri per futilità, e il trattamento è stato interrotto.
Non sono emersi problemi di sicurezza nel gruppo a basso dosaggio.
Le analisi che hanno compreso i dati i post-futilità hanno mostrato una ridotta flessione di ADAS-cog nel gruppo a basso dosaggio a 18 mesi.
Altre misure cliniche e di biomarcatori non hanno mostrato differenze tra il trattamento a basso dosaggio e il placebo.
In conclusione, PF-04494700 a 20 mg/die è risultato associato a un aumento degli eventi avversi e del declino cognitivo.
A 5 mg/die, PF-04494700 ha presentato un buon profilo di sicurezza.
Un potenziale beneficio per questo basso dosaggio alla scala ADAS-cog non è stato chiarito a causa dell’elevato numero di abbandoni e dei tassi di interruzione successivi alle analisi ad interim.
Questo studio ha fornito una prova di classe I che in pazienti con malattia di Alzheimer le alte dosi di PF-04494700 aumentano il declino cognitivo a 6 mesi, e ha fornito una prova di classe IV che basse dosi di PF-04494700 rallentano il declino cognitivo a 18 mesi. ( Xagena2014 )
Galasko D et al, Neurology 2014; 82: 1536-1542
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