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La Commissione Europea ( CE ) ha approvato Camzyos ( Mavacamten, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg capsule ) per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ( HCM ) ostruttiva sintomatica ( NYHA, classe II-III ) nei pazienti adulti.
Mavacamten è il primo inibitore allosterico, selettivo, reversibile, per la miosina cardiaca approvato in tutta l'Unione Europea ( UE ), ed è il primo inibitore della miosina cardiaca che ha come bersaglio la patofisiologia sottostante alla cardiomiopatia ipertrofica.

Mavacamten modula il numero di teste di miosina che possono entrare in stati di generazione di energia, riducendo così la probabilità di formazione di ponti trasversali sistolici che producono forza e ponti diastolici residui.
Mavacamten porta inoltre la quota generale di miosina verso uno stato iper-rilassato, di risparmio energetico, ma reclutabile.
La formazione di ponti trasversali in eccesso e l’alterata regolazione dello stato iper-rilassato della miosina sono caratteristiche meccanicistiche tipiche della cardiomiopatia ipertrofica e possono determinare iper-contrattilità, compromissione del rilassamento, eccessivo consumo energetico e stress delle pareti del miocardio.
Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica, l'inibizione della miosina con Mavacamten riduce l'ostruzione dinamica all'efflusso del ventricolo sinistro ( LVOT ) e migliora le pressioni di riempimento cardiaco.

L'approvazione da parte della Commissione Europea di Camzyos si basa sui risultati positivi di efficacia e sicurezza di due studi di fase 3, EXPLORER-HCM e VALOR-HCM.

Studio EXPLORER-HCM

EXPLORER-HCM era uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli che ha arruolato un totale di 251 pazienti adulti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica ( classe NYHA II o III ).
Tutti i partecipanti avevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) misurabile maggiore o uguale al 55% e almeno un gradiente di picco LVOT maggiore o uguale a 50 mmHg ( a riposo o con provocazione alla diagnosi ); inoltre, allo screening era richiesto un gradiente LVOT dopo manovra di Valsalva maggiore o uguale a 30 mmHg al basale.
Il 92% dei pazienti era in terapia di base con un beta-bloccante o un calcioantagonista.
Al basale, circa il 73% dei pazienti randomizzati era di classe NYHA II e il 27% era di classe NYHA III.
La FEVS media era del 74% e il gradiente medio del tratto di efflusso del ventricolo sinistro dopo manovra di Valsalva era di 73 mmHg.
Il punteggio medio di base del Kansas City Cardiomyopathy Questionaire-23 ( KCCQ-23 ) Clinical Summary Score ( CSS ) era 71.

L'endpoint primario era un endpoint funzionale composito, valutato a 30 settimane, ed è stato definito come la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento della tensione di ossigeno venoso misto ( pVO2 ) maggiore o uguale a 1,5 ml/kg/min più un miglioramento della classe NYHA di almeno 1 o miglioramento di pVO2 maggiore o uguale a 3,0 ml/kg/min più nessun peggioramento nella classe NYHA.
Gli endpoint secondari chiave includevano l'impatto sul gradiente di esercizio LVOT, pVO2, classe NYHA e scala KCCQ e scala HCMSQ ( Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire ) alla settimana 30.

Lo studio ha soddisfatto tutti gli endpoint primari e secondari con significatività statistica:

a) alla settimana 30, il 37% ( n=45/123 ) dei pazienti che assumeva Mavacamten ha raggiunto l'endpoint primario composito, definito come la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento della tensione di ossigeno venoso misto maggiore o uguale a 1,5 mL/kg/min più miglioramento nella classe NYHA di almeno 1 o miglioramento di pVO2 maggiore o uguale a 3,0 mL/kg/min più nessun peggioramento nella classe NYHA, rispetto al 17% ( n=22/128 ) trattato con placebo. La differenza era del 19,4% ( IC 95%: 8,67, 30,13; p=0,0005 );

b) inoltre, alla settimana 30, i pazienti trattati con Mavacamten hanno presentato un miglioramento maggiore rispetto al gruppo placebo in tutti gli endpoint secondari, tra cui: variazione dal basale del gradiente di picco LVOT post-esercizio [-47 mmHg vs -10 mmHg; -35 differenza ( IC 95%: -43, -28; p inferiore a 0,0001 ) ]; variazione rispetto al basale di pVO2 [1,4 mL/kg/min vs -0,05 mL/kg/min; 1,4 differenza ( IC 95%: 0,6, 2; p inferiore a 0,0006 ) ]; numero ( % ) di pazienti con miglioramento della classe NYHA di 1 o superiore [ 80 ( 65 % ) vs 40 ( 31 % ); differenza del 34% ( IC 95%; 22%, 45%; p inferiore a 0,0001 ) ]; cambiamento rispetto al basale in KCCQ-23 CSS [ 14 vs 4; differenza di 9 ( IC 95%: 5, 13 ); p inferiore a 0,0001 ]; variazione rispetto al basale nel punteggio del dominio HCMSQ SoB [ -2,8 vs -0,9; differenza di -1,8 ( IC 95%: -2,4, -1,2 ); p inferiore a 0,0001 ].

Studio VALOR-HCM

VALOR-HCM era uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico riguardante pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica ( classe NYHA II-IV ) che soddisfacevano i criteri guida per la terapia di riduzione del setto ( SRT; gradiente LVOT maggiore di o uguale a 50 mmHg e classe NYHA III-IV, o classe II con sincope da sforzo o quasi sincope ) ed erano stati proposti o erano in stato di considerazione attiva ( negli ultimi 12 mesi ) per una procedura invasiva.
Lo studio ha arruolato 112 pazienti ( età media 60 anni; 51% uomini; 93% classe NYHA III o superiore ) randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Mavacamten oppure placebo.
Al basale, il 95% dei pazienti era in terapia di base con beta-bloccanti, calcioantagonisti, Disopiramide o una combinazione.
L'endpoint primario era un composito della percentuale di pazienti che hanno deciso di procedere con la terapia di riduzione del setto in fase precoce o alla settimana 16 o che erano rimasti idonei alla terapia di riduzione del setto secondo le linee guida ( gradiente LVOT superiore a 50 mmHg e classe NYHA III-IV, o classe II con sincope indotta da sforzo o quasi sincope ) alla settimana 16.
Gli endpoint secondari chiave includevano la variazione rispetto al basale del gradiente LVOT sotto sforzo, la classe NYHA e il questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City ( KCCQ ) e i biomarcatori alla settimana 16.

Lo studio ha soddisfatto tutti gli endpoint primari e secondari con significatività statistica:

A) i risultati hanno mostrato che Mavacamten ha ridotto significativamente l'endpoint composito primario della decisione del paziente di procedere con la terapia di riduzione del setto prima o alla settimana 16 o pazienti che sono rimasti idonei alla terapia di riduzione del setto ( gradiente LVOT maggiore o uguale a 50 mmHg e classe NYHA III-IV, o classe II con sincope da sforzo o quasi sincope ) alla settimana 16, con l'82% dei pazienti non più idonei alla procedura chirurgica o che avevano deciso di non-procedere con la terapia di riduzione del setto dopo 16 settimane di trattamento.
Solo 10 ( 17,9% ) pazienti trattati con Mavacamten contro 43 ( 76,8% ) pazienti nel gruppo placebo ha deciso di procedere con la terapia di riduzione del setto in fase precoce o alla settimana 16 o erano idonei alla terapia di riduzione del setto alla settimana 16; differenza di trattamento ( IC 95% ), 58,9% ( 44,0%, 73,9% ); p inferiore a 0,0001.

B) i risultati hanno anche mostrato che Mavacamten ha raggiunto gli endpoint secondari ( variazione dal basale alla settimana 16 ) rispetto al gruppo placebo di: variazione dal basale del gradiente di picco LVOT post-esercizio [ -39,1 mmHg vs -1,8 mmHg; differenza di -37,2 mmHg ( IC 95%: -48,1, -26,2 ), p inferiore a 0,0001 ]; percentuale con miglioramento della classe NYHA di almeno 1 classe [ 62,5% vs 21,4%; differenza del 41,1% ( IC 95%: 24,5%, 57,7% ), p inferiore a 0,0001 ]; cambiamento rispetto al basale in KCCQ-23 CSS [ 10.4 vs 1.8; differenza di 9,5 ( IC 95%: 4,9, 14 ), p inferiore a 0,0001 ]; variazione rispetto al basale del frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B ( NT-proBNP ) [ 0,35 vs 1,13; differenza di 0,33 ( IC 95%: 0,27, 0,42 ), p inferiore a 0,0001 ]; variazione rispetto al basale della troponina cardiaca I [ 0,5 vs 1,03; differenza di 0,53 ( IC 95%: 0,41, 0,70 ), p inferiore a 0,0001 ].

Dati di sicurezza aggregati degli studi EXPLORER-HCM e VALOR-HCM

Le reazioni avverse più comunemente riportate dai 179 pazienti trattati con Mavacamten in due studi di fase 3 sono state: capogiro ( 17% ), dispnea ( 12% ), disfunzione sistolica ( 5% ) e sincope ( 5% ).
In questi studi clinici, il 5% ( 9/179 ) dei pazienti nel gruppo Mavacamten ha sperimentato riduzioni reversibili della FEVS inferiori al 50% ( mediana 45%: intervallo: 35-49% ) durante il trattamento. Nel 56% ( 5/9 ) di questi pazienti, sono state osservate riduzioni senza altre manifestazioni cliniche.
In tutti i pazienti trattati con Mavacamten, la FEVS ha recuperato dopo l'interruzione di Mavacamten e hanno completato lo studio sul trattamento.
La dispnea è stata segnalata nel 12,3% dei pazienti trattati con Mavacamten rispetto all'8,7% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio EXPLORER-HCM, la maggior parte ( 67% ) degli eventi di dispnea è stata segnalata dopo l'interruzione di Mavacamten, con un tempo mediano all'insorgenza di 2 settimane ( intervallo: 0,1-4,9 ) dopo l'ultima dose.

Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

La cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva è una malattia cronica e progressiva in cui l'eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e la ridotta capacità di riempimento del ventricolo sinistro possono rendere difficile la circolazione del sangue nel resto del corpo, portando allo sviluppo di sintomi debilitanti e disfunzione cardiaca.
La cardiomiopatia ipertrofica può essere ereditaria e può svilupparsi a qualsiasi età. I pazienti vengono generalmente diagnosticati intorno ai 40 o 50 anni e ben il 50% dei pazienti ha una predisposizione ereditaria.

Nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, che è il tipo più comune di cardiomiopatia ipertrofica, il tratto di efflusso del ventricolo sinistro, dove il sangue lascia il cuore, viene ostruito dal muscolo cardiaco ingrossato.
Di conseguenza, la cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva è stata anche associata a un aumento del rischio di fibrillazione atriale, ictus, insufficienza cardiaca e, seppur raro, morte cardiaca improvvisa.
La causa più frequente di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sono le mutazioni nelle proteine del muscolo cardiaco del sarcomero.
Si stima che la cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva colpisca 400.000-600.000 persone in tutto il mondo, tuttavia molti pazienti rimangono non-diagnosticati e/o asintomatici. ( Xagena2023 )

Fonte: BMS, 2023

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