Inibitore orale della transglutaminasi 2 per la celiachia
Nella malattia celiaca, la transglutaminasi 2 dell'intestino tenue provoca la deamidazione dei residui di glutammina nei peptidi del glutine, aumentando la stimolazione delle cellule T e portando a lesioni della mucosa.
L'inibizione della transglutaminasi 2 è un potenziale trattamento per la celiachia.
In uno studio proof-of-concept, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di un trattamento di 6 settimane con ZED1227, un inibitore selettivo della transglutaminasi 2 orale, a tre livelli di dose versus placebo, in adulti con celiachia ben controllata sottoposti a un test quotidiano con glutine.
L'endpoint primario era l'attenuazione del danno della mucosa indotto dal glutine, misurato dal rapporto tra l'altezza dei villi e la profondità della cripta.
Gli endpoint secondari includevano la densità dei linfociti intraepiteliali, il punteggio CSI ( Celiac Symptom Index ) e il punteggio CDQ ( Celiac Disease Questionnaire ) per la valutazione della qualità di vita correlata alla salute.
Dei 41 pazienti assegnati al gruppo ZED1227 da 10 mg, 41 assegnati al gruppo da 50 mg, 41 assegnati al gruppo da 100 mg e 40 assegnati al gruppo placebo, 35, 39, 38 e 30 pazienti, rispettivamente, avevano campioni di biopsia duodenale adeguati per la valutazione dell'endpoint primario.
Il trattamento con ZED1227 a tutti e tre i livelli di dose ha attenuato il danno della mucosa duodenale indotto dal glutine.
La differenza stimata rispetto al placebo nella variazione del rapporto medio tra altezza dei villi e profondità delle cripte dal basale alla settimana 6 è stata di 0.44 nel gruppo 10 mg ( P=0.001 ), 0.49 nel gruppo 50 mg ( P minore di 0.001 ) e 0.48 nel gruppo 100 mg ( P minore di 0.001 ).
Le differenze stimate rispetto al placebo nella variazione della densità dei linfociti intraepiteliali sono state -2.7 cellule per 100 cellule epiteliali nel gruppo 10 mg, -4.2 cellule per 100 cellule epiteliali nel gruppo 50 mg e -9.6 cellule per 100 cellule epiteliali nel gruppo 100 mg.
L'uso della dose da 100 mg può avere migliorato i punteggi dei sintomi e della qualità della vita.
Gli eventi avversi più comuni, la cui incidenza è stata simile in tutti i gruppi, sono stati: cefalea, nausea, diarrea, vomito e dolore addominale.
L'eruzione cutanea si è sviluppata in 3 pazienti su 40 ( 8% ) nel gruppo 100 mg.
In questo studio preliminare, il trattamento con ZED1227 ha attenuato il danno della mucosa duodenale indotto dal glutine nei pazienti con celiachia. ( Xagena2021 )
Schuppan D et al, N Engl J Med 2021; 385: 35-45
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