LOAd703, una terapia genica immunostimolante basata su virus oncolitici, combinata con chemioterapia per il tumore del pancreas non-resecabile o metastatico: studio LOKON001
L'adenocarcinoma duttale pancreatico è caratterizzato da bassa immunogenicità e da un microambiente tumorale immunosoppressore.
LOAd703, un adenovirus oncolitico con transgeni che codificano TMZ-CD40L e 4-1BBL, lisa selettivamente le cellule tumorali, attiva le cellule T citotossiche e induce la regressione del tumore nei modelli preclinici.
Lo scopo di questo studio era quello di valutare la sicurezza e la fattibilità della combinazione di LOAd703 con la chemioterapia per l'adenocarcinoma duttale pancreatico avanzato.
LOKON001 era uno studio di fase 1/2 non-randomizzato condotto presso il Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA, e consisteva in due bracci condotti in sequenza.
Sono stati presentati i risultati del braccio 1.
Nel braccio 1, i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma duttale del pancreas non-resecabile o metastatico precedentemente trattati o naive-al-trattamento sono stati trattati con cicli standard di 28 giorni di nab-Paclitaxel per via endovenosa 125 mg/m2 più Gemcitabina 1.000 mg/m2 ( fino a 12 cicli ) e iniezioni intratumorali di LOAd703 ogni 2 settimane.
I pazienti sono stati assegnati utilizzando il disegno dell'intervallo ottimale bayesiano a ricevere 500 microl di LOAd703 a 5 x 10(10) ( dose 1 ), 1 x 10(11) ( dose 2 ) o 5 x 10(11)( dose 3 ) particelle virali per iniezione, iniettate per via endoscopica o per via percutanea nel tumore del pancreas o in una metastasi per 6 iniezioni.
Gli endpoint primari erano la sicurezza e la risposta immunitaria emergente dal trattamento nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di LOAd703, mentre l'attività antitumorale era un endpoint secondario.
Nel periodo 2016-2019, è stata valutata l'idoneità di 23 pazienti, portando all'arruolamento di 22 pazienti.
Un paziente ha ritirato il consenso, con il risultato che 21 pazienti ( 13 uomini, 62%, e 8 donne, 38% ) sono stati assegnati a un gruppo di dosaggio ( 3 alla dose 1, 4 alla dose 2 e 14 alla dose 3 ).
In tutto 21 pazienti erano valutabili per la sicurezza. Il tempo mediano di follow-up è stato di 6 mesi e il cut-off dei dati è stato a gennaio 2023.
Gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento in generale sono stati: anemia ( 96 su 1.237 eventi, 8% ), linfopenia ( 86 eventi, 7% ), iperglicemia ( 70 eventi, 6% ), leucopenia ( 63 eventi, 5% ), ipertensione ( 62 eventi, 5% ) e ipoalbuminemia ( 61 eventi, 5% ).
Gli eventi avversi più comuni attribuiti a LOAd703 sono stati: febbre ( 14 pazienti su 21, 67% ), affaticamento ( 8, 38% ), brividi ( 7, 33% ) e aumento degli enzimi epatici ( alanina aminotransferasi in 5, 24%, fosfatasi alcalina in 4, 19%, e aspartato aminotransferasi in 4, 19% ), tutti di grado 1-2, ad eccezione di un aumento transitorio dell'aminotransferasi di grado 3 verificatosi alla dose 3.
Una dose massima tollerata non è stata raggiunta, stabilendo così la dose 3 come la dose sicura maggiormente valutata quando combinata con nab-Paclitaxel più Gemcitabina.
Le proporzioni di cellule di memoria effettrici CD8+ e di cellule T specifiche dell'adenovirus sono aumentate dopo le iniezioni di LOAd703 in 15 dei 16 pazienti ( 94% ) per i quali è stato possibile eseguire test sulle cellule T.
Il 44% dei pazienti ( 8 su 18 ) valutabili per l'attività hanno avuto una risposta obiettiva.
Dallo studio è emerso che la combinazione di LOAd703 con nab-Paclitaxel più Gemcitabina nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico avanzato è fattibile e sicura. ( Xagena2024 )
Musher BL et al, Lancet Oncology 2024; 25: 488-500
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