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La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ) 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato ( non-resecabile o metastatico ) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto CA209037 ( ChekMate 037 ).

Lo studio includeva pazienti adulti in progressione durante o dopo terapia con Ipilimumab e, se positivi per la mutazione BRAF V600, in progressione anche durante o dopo la terapia con l'inibitore della chinasi BRAF.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare, metastasi cerebrali o leptomeningee attive o con storia nota di pregresse reazioni avverse di grado elevato ( grado 4 secondo CTCAE v4.0 ) correlate a Ipilimumab, fatta eccezione per nausea, affaticamento, reazioni all'infusione ed endocrinopatie che si erano risolte.

Un totale di 405 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Nivolumab ( n = 272 ) somministrato per via endovenosa in 60 minuti alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o chemioterapia ( n = 133 ) che consisteva, a scelta dello sperimentatore, in Dacarbazina ( 1000 mg/m2 ogni 3 settimane ) o Carboplatino ( AUC 6 ogni 3 settimane ) e Paclitaxel ( 175 mg/m2 ogni 3 settimane ).
La randomizzazione era stratificata per stato BRAF e PD-L1 del tumore e migliore risposta al precedente trattamento con Ipilimumab.

Le misure di esito di efficacia co-primarie erano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) confermato nei primi 120 pazienti trattati con Nivolumab, misurato dal Comitato Indipendente di Revisione Radiologica ( IRRC ) utilizzando i criteri RECIST, versione 1.1, ed un confronto per quanto riguarda la sopravvivenza globale ( OS ) tra Nivolumab e chemioterapia.
Le misure di esito aggiuntive comprendevano la durata ed il tempo alla risposta.

L'età mediana era di 60 anni ( range: 23-88 ). Il 64% dei pazienti erano maschi ed il 98% erano bianchi. Il performance status ECOG era 0 per il 61% dei pazienti e 1 per il 39% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ( 75% ) aveva malattia in stadio M1c all'ingresso nello studio. Il 73% dei pazienti presentava melanoma cutaneo ed il 10% melanoma delle mucose. Il numero dei precedenti regimi sistemici ricevuti era di 1 per il 27% dei pazienti, 2 per il 51% dei pazienti e più di 2 per il 21% dei pazienti. Il 22% dei pazienti aveva un tumore testato come positivo per la mutazione BRAF e il 50% dei pazienti aveva un tumore considerato PD-L1 positivo.

Il 64% dei pazienti non aveva avuto alcun precedente beneficio clinico [ risposta completa / risposta parziale ( CR/PR ) o malattia stabile ( SD ) ] dalla terapia con Ipilimumab.
Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i gruppi, fatta eccezione per le percentuali di pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali ( rispettivamente 19% e 13% nel gruppo Nivolumab e nel gruppo chemioterapia ) e di pazienti con LDH ( lattato deidrogenasi ) maggiore del limite superiore della norma ( LSN ) al basale ( rispettivamente 51% e 35% ).

Al momento della analisi finale del tasso di risposta obiettiva, sono stati analizzati i risultati relativi a 120 pazienti trattati con Nivolumab e a 47 pazienti trattati con chemioterapia che avevano avuto un minimo di 6 mesi di follow-up.

I dati disponibili hanno indicato che l'insorgenza dell'effetto di Nivolumab è ritardato e pertanto il beneficio di Nivolumab rispetto alla chemioterapia può richiedere 2-3 mesi.

Lo studio era stato pubblicato nel 2015 su Lancet Oncology con il titolo: Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.

Analisi aggiornata ( follow-up di 24 mesi )

Tra tutti i pazienti randomizzati, il tasso di risposta obiettiva era del 27,2% ( 95% IC: 22,0; 32,9 ) nel gruppo Nivolumab e del 9,8% ( 95% IC: 5,3; 16,1 ) nel gruppo chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 31,9 mesi ( range: 1,4+ -31,9 ) e 12,8 mesi ( range: 1,3+ -13,6+ ), rispettivamente. L'hazard ratio ( HR ) per la sopravvivenza libera da progressione per Nivolumab versus la chemioterapia era 1,03 ( 95% IC: 0,78; 1,36 ). Il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione erano valutati dall'IRRC in accordo ai criteri RECIST versione 1.1.

Nell'analisi finale della sopravvivenza globale non è emersa una differenza statisticamente significativa tra Nivolumab e la chemioterapia.
L'analisi primaria della sopravvivenza globale non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive, con 54 ( 40,6% ) pazienti nel braccio chemioterapia che avevano ricevuto un successivo trattamento con un anti-PD1.
Fattori confondenti per la sopravvivenza globale possono essere la cessazione della terapia, il non-bilanciamento delle successive terapie e le differenze nei fattori al basale.

Più pazienti nel braccio Nivolumab rispetto a quelli nel braccio chemioterapia avevano fattori prognostici sfavorevoli ( LDH elevate e metastasi cerebrali ).

Efficacia secondo lo stato BRAF

Le risposte obiettive a Nivolumab ( in accordo alla definizione dell'obiettivo co-primario ) sono state osservate nei pazienti con melanoma con o senza mutazione BRAF.

I tassi di risposta obiettiva erano del 17% ( 95% IC: 8,4; 29,0 ) per Nivolumab e dell'11% ( IC 95%: 2,4; 29,2 ) per la chemioterapia nel sottogruppo con mutazione BRAF positiva e del 30% ( IC 95%: 24,0; 36,7 ) e del 9% ( IC 95%: 4,6; 16,7 ), rispettivamente, nel sottogruppo BRAF wild-type.

Gli hazard rate per la sopravvivenza senza progressione per Nivolumab versus la chemioterapia erano 1,58 ( IC 95%: 0,87; 2,87 ) per i pazienti con mutazione BRAF positiva e 0,82 ( IC 95%: 0,60; 1,12 ) per i pazienti BRAF wild-type.

Gli hazard rate per la sopravvivenza globale per Nivolumab versus la chemioterapia erano 1,32 ( IC 95%: 0,75; 2,32 ) per i pazienti con mutazione BRAF positiva e 0,83 ( IC 95%: 0,62; 1,11 ) per i pazienti BRAF wild-type.

Efficacia secondo l'espressione tumorale del PD-L1

Le risposte obiettive a Nivolumab sono state osservate indipendentemente dall'espressione tumorale di PD-L1.
Tuttavia, il ruolo di questo biomarcatore ( espressione tumorale di PD -L1 ) non è stato completamente chiarito.

Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 maggiore o uguale a 1%, il tasso di risposta obiettiva è stato del 33,5% per Nivolumab ( n=179; IC 95%: 26,7; 40,9 ) e del 13,5% per la chemioterapia ( n=74; IC 95%: 6,7; 23,5 ).

Nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 minore di 1%, il tasso di risposta obiettiva secondo IRRC era del 13,0% ( n=69; 95% IC: 6,1; 23,3 ) e del 12,0% ( n=25; 95% IC: 2,5; 31,2 ), rispettivamente.

Gli hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione per Nivolumab versus la chemioterapia sono stati 0,76 ( IC 95%: 0,54; 1,07 ) nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 maggiore o uguale a 1% e 1,92 ( IC 95%: 1,05; 3,5 ) nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 minore di 1%.

Gli hazard ratio per la sopravvivenza globale per Nivolumab versus la chemioterapia sono stati 0,69 ( IC 95%: 0,49; 0,96 ) nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 maggiore o uguale a 1% e 1,52 ( IC 95%: 0,89; 2,57 ) nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 minore di 1%.

Queste analisi di sottogruppo devono essere interpretate con cautela data la piccola dimensione dei sottogruppi e l'assenza di una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale in tutta la popolazione randomizzata. ( Xagena2024 )

Fonte: EMA, 2024

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