Crestor: proprietà farmacocinetiche
La Rosuvastatina, principio attivo di Crestor, è una statina che viene impiegata nel trattamento dell’ipercolesterolemia primaria ( tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote ) o della dislipidemia mista ( tipo IIb ) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non-farmacologici ( es. esercizio fisico, riduzione ponderale ) risulta essere inadeguata.
La Rosuvastatina è anche utilizzata nell’ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti ( ad esempio LDL aferesi ) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.
Assorbimento
La massima concentrazione plasmatica della Rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale.
La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.
Distribuzione
La Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello epatico, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo LDL ( LDL-C ).
Il volume di distribuzione di Rosuvastatina è di circa 134 L.
Circa il 90% di Rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.
Metabolismo
La Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata ( circa il 10% ).
Studi sul metabolismo ( in vitro ) su epatociti umani indicano che la Rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore.
I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è di circa il 50% meno attivo di Rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva.
Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante.
Escrezione
La Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% ( comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non-assorbita ), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata.
L’emivita è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio.
La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora ( coefficiente di variazione 21.7% ).
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di Rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di Rosuvastatina.
Linearità
L’esposizione sistemica di Rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.
Popolazioni speciali
Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di Rosuvastatina.
Razza: studi di farmacocinetica hanno dimostrato un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici ( giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani ) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1.3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.
Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di Rosuvastatina o del metabolita N-desmetil.
In soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N- desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani.
In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.
Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a Rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh inferiore o uguale a 7; in due soggetti affetti da epatopatia molto grave ( punteggio Child-Pugh di 8 e 9 ) è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a Rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh maggiore di 9. ( Xagena2006 )
Fonte: EMEA, 2006
Cardio2006 Farma2006