Varianti genetiche di LRP10 nella malattia di Parkinson familiare e demenza a corpi di Lewy
La maggior parte dei pazienti con malattia di Parkinson, demenza da malattia di Parkinson e demenza a corpi di Lewy non porta mutazioni nei geni noti per causare la malattia.
Lo scopo di questo studio è stato quello di identificare un nuovo gene implicato nello sviluppo di questi disturbi.
Lo studio è stato condotto in tre fasi. In primo luogo, è stata effettuata una analisi genome-wide di una famiglia italiana con malattia di Parkinson ad ereditarietà dominante per identificare il locus della malattia.
In secondo luogo, è stato sequenziato il gene candidato in una serie multicentrica internazionale di probandi non-imparentati che sono stati diagnosticati clinicamente o patologicamente con malattia di Parkinson, demenza da malattia di Parkinson o demenza a corpi di Lewy.
Come controllo, sono stati usati dati di sequenziamento genico da individui con aneurisma dell'aorta addominale che non erano stati esaminati neurologicamente.
In terzo luogo, è stata arruolata una serie indipendente di pazienti diagnosticati clinicamente con malattia di Parkinson e controlli senza segni o storia familiare di malattia di Parkinson, demenza da malattia di Parkinson o demenza a corpi di Lewy provenienti da Centri in Portogallo, Sardegna e Taiwan, ed è stata analizzata per varianti specifiche.
Sono anche stati effettuati studi su mRNA e patologie cerebrali in 3 pazienti della serie multicentrica internazionale che trasportavano varianti associate alla malattia, e sono stati fatti studi su proteine funzionali in modelli in vitro, compresi i neuroni da cellule staminali pluripotenti indotte.
Gli studi molecolari sono stati condotti tra il 2008 e il 2017. Nel gruppo iniziale di dieci individui italiani colpiti ( età media all'insorgenza della malattia 59.8 anni ), è stato rilevato un legame significativo della malattia di Parkinson al cromosoma 14 e LRP10 è stato definito come gene che causa la malattia.
Tra le serie internazionali di 660 probandi, sono stati identificati 8 individui ( 4 con malattia di Parkinson, 2 con demenza da malattia di Parkinson e 2 con demenza a corpi di Lewy ) che presentavano varianti LRP10 diverse, rare e potenzialmente patogene-
E' stato trovato un portatore tra 645 controlli con aneurisma dell'aorta addominale.
Nelle serie indipendenti, 2 di queste 8 varianti sono state rilevate in 3 probandi aggiuntivi di malattia di Parkinson ( 2 dalla Sardegna e 1 da Taiwan ) ma in nessuno dei controlli.
Degli 11 probandi delle coorti internazionali e indipendenti con varianti LRP10, 10 avevano una storia familiare positiva di malattia e il DNA era disponibile da 10 parenti affetti ( in 7 di queste famiglie ).
Le varianti di LRP10 erano presenti in 9 di questi 10 parenti, fornendo prove indipendenti, anche se limitate, di co-segregazione con la malattia.
Studi post-mortem in 3 pazienti portatori di varianti LRP10 distinte hanno mostrato una grave patologia a corpi di Lewy.
Su 9 varianti identificate in totale ( 1 nella famiglia iniziale e 8 nella fase 2 ), 3 hanno gravemente compromesso l’espressione di LRP10 e la stabilità dell'mRNA ( 1424+5delG, 1424+5G → A e Ala212Serfs*17, mostrate dall'analisi del cDNA ), 4 hanno compromesso la stabilità della proteina ( Tyr307Asn, Gly603Arg, Arg235Cys e Pro699Ser, dimostrati da esperimenti cycloheximide-chase ), e due hanno compromesso la localizzazione della proteina ( Asn517del e Arg533Leu, mostrate mediante immunocitochimica ), indicando la perdita della funzione di LRP10 come meccanismo patogenetico comune.
I risultati implicano difetti del gene LRP10 nello sviluppo di forme ereditarie di alfa-sinucleinopatie.
La futura delucidazione della funzione della proteina e dei percorsi di LRP10 potrebbe offrire nuove informazioni su meccanismi, biomarcatori e bersagli terapeutici. ( Xagena2018 )
Quadri M et al, Lancet Neurol 2018; 17: 597-608
Neuro2018