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Inclisiran, principio attivo di Leqvio, è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve ( siRNA ), coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria ( GalNAc ) per facilitare la captazione da parte degli epatociti.
Negli epatociti, Inclisiran utilizza il meccanismo di interferenza dell’RNA e dirige la degradazione catalitica dell’mRNA ( RNA messaggero ) per la proproteina convertasi subtilisina kexina tipo 9 ( PCSK9 ). Questo aumenta il riciclo del recettore del colesterolo LDL e l’espressione sulla superficie della cellula dell’epatocita, che aumenta la captazione di colesterolo LDL e diminuisce i livelli di colesterolo LDL in circolo.

Leqvio è indicato in adulti con ipercolesterolemia primaria ( eterozigote familiare e non-familiare ) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:

• in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti nei pazienti non-in-grado di raggiungere gli obiettivi per l’LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, oppure • in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Posologia e modo di somministrazione

Posologia - La dose raccomandata è di 284 mg di Inclisiran somministrata come una singola iniezione sottocutanea: all’inizio, ancora a 3 mesi, successivamente ogni 6 mesi.

Dosi dimenticate - Se una dose pianificata viene dimenticata da meno di 3 mesi, Inclisiran deve essere somministrato e il dosaggio continuato come da schema di trattamento originale del paziente. Se una dose pianificata viene dimenticata da più di 3 mesi, dovrà essere iniziato un nuovo schema di trattamento – Inclisiran deve essere somministrato all’inizio, ancora a 3 mesi, successivamente ogni 6 mesi.

Trattamento di transizione da anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9 - Inclisiran può essere somministrato immediatamente dopo l’ultima dose di un anticorpo monoclonale inibitore di PCSK9. Per mantenere basso il colesterolo LDL è stato raccomandato che Inclisiran sia somministrato entro 2 settimane dopo l’ultima dose di un anticorpo monoclonale inibitore di PCSK9.
Popolazioni particolari - Anziani ( età maggiore o uguale a 65 anni ) - Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani.

Compromissione epatica - Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve ( Child-Pugh classe A ) o moderata ( Child-Pugh classe B ). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa ( Child-Pugh classe C ). Inclisiran deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica severa.

Compromissione renale - Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa o pazienti con una malattia renale allo stadio terminale. C'è un’esperienza limitata con Inclisiran nei pazienti con compromissione renale severa. Inclisiran deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Popolazione pediatrica - La sicurezza e l’efficacia di Inclisiran in bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione - Uso sottocutaneo. Inclisiran è somministrato tramite iniezione sottocutanea nell’addome; siti di iniezione alternativi comprendono il braccio o la coscia. Le iniezioni non devono essere praticate in aree della pelle che presentano una malattia cutanea attiva o lesioni quali ustioni solari, eruzioni cutanee, infiammazione o infezioni cutanee. Ogni dose da 284 mg viene somministrata utilizzando una singola siringa preriempita. Ogni siringa preriempita è solo monouso. Inclisiran è destinato alla somministrazione da parte di un operatore sanitario.

Controindicazioni

La somministrazione di Leqvio è controindicata nelle persone con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Emodialisi - L’effetto dell’emodialisi sulla farmacocinetica di Inclisiran non è stato studiato. Considerando che Inclisiran è eliminato per via renale, l’emodialisi non deve essere praticata per almeno 72 ore dopo la somministrazione di Inclisiran.

Contenuto di sodio - Leqvio contiene meno di 1 mmol ( 23 mg ) di sodio per dose, cioè è essenzialmente senza sodio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Inclisiran non è un substrato per i comuni trasportatori di medicinali e, anche se non sono stati condotti studi in vitro, non si prevede che sia un substrato per il citocromo P450.
Inclisiran non è un inibitore o induttore degli enzimi del citocromo P450 o di trasportatori comuni ad altri medicinali. Perciò si prevede che Inclisiran non abbia interazioni clinicamente significative con altri medicinali.
Sulla base dei limitati dati disponibili, non si prevedono interazioni clinicamente significative con Atorvastatina, Rosuvastatina o con altre statine.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza - I dati relativi all’uso di Inclisiran in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Inclisiran durante la gravidanza.

Allattamento - Non è noto se Inclisiran sia escreto nel latte materno. Dati farmacodinamici / tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di Inclisiran nel latte. Il rischio per i neonati / lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia / astenersi dalla terapia con Inclisiran tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità - Non sono disponibili dati sull’effetto di Inclisiran sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Leqvio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Le sole reazioni avverse associate a Inclisiran sono state le reazioni in sede di iniezione.
Negli studi registrativi si sono verificate reazioni in sede di iniezione nell’8.2% e nell’1.8% dei pazienti trattati rispettivamente con Inclisiran e placebo.
In ciascun gruppo la proporzione di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse in sede di iniezione è stata rispettivamente dello 0.2% e dello 0.0%.
Tutte le reazioni avverse sono state di intensità lieve o moderata, transitorie e si sono risolte senza sequele.
Le reazioni avverse che si sono manifestate più frequentemente in sede di iniezione nei pazienti trattati con Inclisiran sono state reazioni in sede di iniezione ( 3.1% ), dolore in sede di iniezione ( 2.2% ), eritema in sede di iniezione ( 1.6% ) ed eruzione cutanea in sede di iniezione ( 0.7% ).

Popolazioni particolari

Anziani - Dei 1.833 pazienti trattati con Inclisiran negli studi registrativi, 981 ( 54% ) avevano 65 anni di età o oltre, mentre 239 ( 13% ) avevano 75 anni di età o oltre. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza tra questi pazienti e quelli più giovani.

Immunogenicità - Negli studi registrativi 1.830 pazienti sono stati testati per anticorpi anti-farmaco. Positività confermata è stata rilevata nell’1.8% ( 33/1.830 ) dei pazienti prima della somministrazione e nel 4.9% ( 90/1.830 ) dei pazienti durante i 18 mesi di trattamento con Inclisiran. Nei pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi anti-Inclisiran, non sono state rilevate differenze clinicamente significative di efficacia clinica, sicurezza o dei profili farmacodinamici di Inclisiran.

Valori di laboratorio - Negli studi clinici di fase III, si sono avuti aumenti più frequenti delle transaminasi sieriche epatiche tra maggiore di 1x il limite superiore della norma ( ULN ) e minore o uguale a 3x ULN nei pazienti trattati con Inclisiran ( ALT: 19.7% e AST: 17.2% ) rispetto ai pazienti trattati con placebo ( ALT: 13.6% e AST: 11.1%) . Questi aumenti non sono progrediti fino a superare la soglia clinicamente rilevante di 3x ULN, erano asintomatici e non erano associati a reazioni avverse o altre evidenze di disfunzione epatica.

Fonte: EMA, 2022

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