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Le analisi primarie della coorte 1a dello studio REFINE hanno mostrato che l'aggiunta di Navitoclax a Ruxolitinib ( Jakavi ) ha indotto una riduzione del 35% o maggiore del volume della milza ( SVR35 ) e una riduzione dei sintomi nei pazienti con mielofibrosi che non beneficiano più di Ruxolitinib.

Sono state riportate le analisi esplorative dei biomarcatori post-hoc dalla coorte 1a.

REFINE è uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, progettato per valutare l'attività e la sicurezza di Navitoclax da solo o in combinazione con Ruxolitinib nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria ( post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale ).
La coorte 1a dello studio ha incluso pazienti che avevano una progressione della malattia o una risposta non-ottimale in monoterapia stabile con Ruxolitinib.

I pazienti della coorte 1a, che avevano ricevuto in precedenza Ruxolitinib per 12 settimane o più, hanno continuato con la dose stabile corrente e Navitoclax è stato somministrato per via orale a 50 mg al giorno e aumentato settimanalmente fino a un massimo di 300 mg al giorno, in base alla tollerabilità.

L'endpoint primario dell'attività era SVR35 alla settimana 24 dal basale. Gli endpoint secondari erano una riduzione del 50% o maggiore del punteggio totale dei sintomi ( TSS 50 ) alla settimana 24 dal basale come misurato da MFSAF ( Myelofibrosis Symptom Assessment Form ) versione 4.0, risposta all'anemia valutata secondo i criteri IWG-MRT ( International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research ) e European LeukemiaNet e variazione del grado della fibrosi del midollo osseo secondo la classificazione dello European Consensus grading system; e gli endpoint esplorativi includevano la sopravvivenza globale e i cambiamenti nelle citochine infiammatorie.

Le analisi esplorative hanno studiato i potenziali biomarcatori prognostici del beneficio del trattamento combinato a base di Navitoclax, inclusa la fibrosi del midollo osseo e la frequenza delle varianti alleliche, nei pazienti con una risposta non-ottimale a Ruxolitinib.

Tra il 2017 e il 2019, 34 pazienti nella coorte 1a hanno ricevuto almeno una dose di Navitoclax più Ruxolitinib.
23 pazienti ( 68% ) erano maschi, 32 bianchi ( 94% ).
Al cutoff dei dati nel 2021, il follow-up mediano per i sopravvissuti era di 26.2 mesi.

In tutto 33 pazienti erano valutabili per l'analisi dei biomarcatori; 19 ( 58% ) presentavano mutazioni ad alto rischio molecolare.
5 su 16 pazienti ( 31% ) avevano SVR35 alla settimana 24 nel gruppo ad alto rischio molecolare, così come 4 su 13 ( 31% ) nel gruppo a rischio molecolare non-elevato.

Complessivamente, 4 degli 11 pazienti ( 36% ) nel gruppo ad alto rischio molecolare avevano TSS50 alla settimana 24 rispetto a 2 su 8 ( 25% ) nel gruppo a rischio molecolare non-elevato; 7 su 18 ( 39% ) nel gruppo ad alto rischio molecolare hanno avuto un miglioramento della fibrosi di almeno un grado rispetto a 5 su 14 ( 36% ) nel gruppo a rischio molecolare non-elevato; e 4 su 14 ( 28% ) hanno avuto riduzioni nella frequenza dell'allele variante del 20% o maggiore nel gruppo ad alto rischio molecolare rispetto a 2 su 12 ( 17% ) nel gruppo a rischio molecolare non-elevato.

I pazienti con miglioramenti della fibrosi di un grado o più e una riduzione del 20% o più nella frequenza delle varianti alleliche hanno presentato una sopravvivenza globale migliorata ( sopravvivenza globale mediana non-raggiunta ) rispetto a quelli che non hanno ottenuto un miglioramento della fibrosi o una riduzione della frequenza delle varianti alleliche ( sopravvivenza globale mediana 28.5 mesi per entrambi ), suggerendo una potenziale modificazione della malattia.

Inoltre, variazioni delle concentrazioni di beta-2-microglobulina ( settimana 12: r=0.57; settimana 24: r=0.57 ), inibitore della metallopeptidasi TIMP-1 ( settimana 12: r=0.47; settimana 24: r=0.54 ), recettore TNF di tipo II ( r=0.55; settimana 24: r=0.40 ) e molecola di adesione delle cellule vascolari 1 ( r=0.58; settimana 24: r=0.50 ) sono stati positivamente associati a variazioni del volume della milza.

Queste analisi dei biomarcatori hanno rivelato risposte spleniche clinicamente significative indipendentemente dallo stato di mutazione ad alto rischio molecolare nei pazienti trattati con Navitoclax più Ruxolitinib che non hanno beneficiato della monoterapia con Ruxolitinib.

Inoltre, il beneficio di sopravvivenza globale osservato nei pazienti con un miglioramento della fibrosi o una riduzione della frequenza delle varianti alleliche è indicativo di una modificazione della malattia, il che implica il potenziale terapeutico dell'aggiunta di Navitoclax a Ruxolitinib per i pazienti con mielofibrosi che hanno avuto una progressione della malattia o una risposta non-ottimale alla monoterapia con Ruxolitinib. ( Xagena2022 )

Pemmaraju N et al, Lancet Haematology 2022; 9: 434-444

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