Immunoterapia sistemica anti-PD-1 e blocco di PD-1 sui linfociti T nel liquido cerebrospinale
Poco si sa circa la penetrazione e la bioattività degli anticorpi anti-PD-1, somministrati per via sistemica nel sistema nervoso centrale. Tali informazioni sono fondamentali per far progredire le terapie anticorpali contro i checkpoint per il trattamento dei tumori cerebrali.
Sono state valutate le concentrazioni di Pembrolizumab ( Keytruda ) e il blocco di PD-1 sui linfociti T nel liquido cerebrospinale ( CSF ) dopo somministrazione endovenosa.
Campioni di liquido cerebrospinale e sangue sono stati raccolti da 10 pazienti adulti con gliomi di alto grado che stavano partecipando a studi clinici sulla terapia con cellule CAR-T somministrate intracranialmente e Pembrolizumab per via endovenosa presso il City of Hope a Duarte, California, dal 2017 al 2019.
Pembrolizumab 200 mg è stato somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane con una mediana di 2 cicli. Le cellule CAR-T sono state somministrate intracranicamente ogni 1-4 settimane. Il liquido cerebrospinale e i campioni di sangue sono stati raccolti il giorno della somministrazione delle cellule CAR-T e poi 24 ore dopo per un totale di 100 campioni accoppiati.
Le concentrazioni di Pembrolizumab sono state misurate mediante saggio immunoassorbente legato all'enzima, blocco PD-1 sui linfociti T mediante citometria a flusso e risultati del blocco di PD-1 sulla funzione delle cellule CAR-T mediante saggi di richallenge tumorale in vitro.
Nei 10 pazienti inclusi nello studio, l'età media era di 45.7 anni e 6 ( 60% ) erano donne.
Le concentrazioni di Pembrolizumab allo stato stazionario nel liquido cerebrospinale sono state raggiunte entro 24 ore dalla somministrazione endovenosa iniziale, con un rapporto medio CSF : siero di 0.009.
Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale di Pembrolizumab hanno bloccato efficacemente PD-1 sia sulle cellule T endogene che sulle cellule CAR-T somministrate intracranialmente nel liquido cerebrospinale, con rilevamento mediante citometria a flusso di PD-1 di superficie sulle cellule T decrescente da una media del 39.3% ( 20.2% ) prima di Pembrolizumab a una media del 3.8% 24 ore dopo l'infusione di Pembrolizumab.
Le concentrazioni allo stato stazionario nel liquido cerebrospinale sono state mantenute per tutto il ciclo di 21 giorni di Pembrolizumab, così come l'effetto di blocco di PD-1, evidenziato da nessun aumento di PD-1 superficiale rilevabile sulle cellule T nel liquido cerebrospinale durante quel periodo di tempo.
Anche l'incubazione delle cellule T che esprimevano PD-1 con campioni di liquido cerebrospinale di pazienti trattati con Pembrolizumab ha provocato il blocco di PD-1.
I risultati hanno dimostrato che le concentrazioni allo stato stazionario di Pembrolizumab nel liquido cerebrospinale dopo somministrazione endovenosa, nonché le concentrazioni nel liquido cerebrospinale, sono sufficienti per bloccare PD-1 su cellule T endogene e trasferite in modo adottivo. Ciò fornisce informazioni meccanicistiche sulla capacità degli anticorpi bloccanti PD-1 somministrati per via sistemica di modulare l'attività delle cellule T nel cervello. ( Xagena2020 )
Portnow J et al, JAMA Oncol 2020; 6: 1947-1951
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