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In SPOTLIGHT, uno studio di fase III, globale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, Zolbetuximab, un anticorpo monoclonale mirato all'isoforma 2 di claudina-18 ( CLDN18.2 ), ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) quando combinato con la chemioterapia mFOLFOX6 rispetto a placebo più mFOLFOX6 nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea non-resecabile o metastatico CLDN18.2-positivo, HER2-negativo.

CLDN18.2 è una proteina normalmente espressa esclusivamente nelle cellule della mucosa gastrica. La sua espressione è conservata nella maggior parte delle cellule di adenocarcinoma gastrico e adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea, ed è l'isoforma CLDN18 dominante espressa nelle cellule gastriche normali e maligne.
Durante la trasformazione maligna, la polarità cellulare viene persa e CLDN18.2 potrebbe essere esposto sulla superficie delle cellule di adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastro-esofagea, il che potrebbe rendere CLDN18.2 più accessibile agli anticorpi, rendendolo un promettente bersaglio terapeutico.

Zolbetuximab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1 chimerico first-in-class che ha come bersaglio CLDN18.2 a cui si lega. Questo legame media la morte delle cellule di adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea e di adenocarcinoma gastrico CLDN18.2-positivo tramite citotossicità cellulare dipendente dall'anticorpo e citotossicità dipendente dal complemento.

Lo studio di fase IIb FAST ha mostrato che Zolbetuximab ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale quando combinato con la chemioterapia di prima linea rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea, in fase avanzata.
Il beneficio in termini di sopravvivenza è risultato migliorato nei pazienti i cui tumori avevano una maggiore espressione di CLDN18.2.

SPOTLIGHT ha arruolato pazienti da 215 centri in 20 Paesi. I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni con CLDN18.2-positivo ( definito come maggiore o uguale al 75% delle cellule tumorali che mostrano una colorazione CLDN18 membranosa da moderata a forte ), HER2-negativo, non-trattato in precedenza, affetti da adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea, localmente avanzato, non-resecabile o metastatico, con malattia valutabile radiologicamente ( misurabile o non-misurabile ) secondo i criteri RECIST v1.1, performance status ECOG 0 o 1 e funzione organica adeguata.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ( 1:1 ) tramite tecnologia di risposta interattiva e stratificati in base alla regione, al numero di organi con metastasi e alla precedente gastrectomia. I pazienti hanno ricevuto Zolbetuximab ( dose di carico di 800 mg/m2 seguita da 600 mg/m2 ogni 3 settimane ) più mFOLFOX6 ( ogni 2 settimane ) o placebo più mFOLFOX6.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata da un comitato di revisione indipendente in tutti i pazienti assegnati in modo casuale.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti trattati.

Nel periodo 2018-2022, in totale 565 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Zolbetuximab più mFOLFOX6 ( 283 pazienti; gruppo Zolbetuximab ) o placebo più mFOLFOX6 ( 282 pazienti; gruppo placebo ).
Almeno una dose del trattamento è stata somministrata a 279 dei 283 pazienti ( 99% ) nel gruppo Zolbetuximab e a 278 dei 282 pazienti ( 99% ) nel gruppo placebo.
Nel gruppo Zolbetuximab, 176 pazienti ( 62% ) erano maschi e 107 ( 38% ) femmine. Nel gruppo placebo, 175 pazienti (62%) erano maschi e 107 (38%) femmine.
La durata mediana del follow-up per la sopravvivenza libera da progressione è stata di 12,94 mesi nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 12,65 mesi nel gruppo placebo.

Il trattamento con Zolbetuximab ha mostrato una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia o morte rispetto al placebo ( rapporto di rischio [ HR ] 0,75, intervallo di confidenza [ IC ] al 95%, 0,60-0,94; p = 0,0066 ).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10,61 mesi ( IC 95%, 8,90–12,48 ) nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 8,67 mesi ( 8,21–10,28 ) nel gruppo placebo.
Il trattamento con Zolbetuximab ha anche mostrato una significativa riduzione del rischio di morte rispetto al placebo ( HR 0,75, IC 95%, 0,60–0,94; p = 0,0053 ).

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore insorti durante il trattamento si sono verificati in 242 pazienti su 279 ( 87% ) nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 216 pazienti su 278 ( 78% ) nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati: nausea, vomito e diminuzione dell'appetito.

I decessi correlati al trattamento si sono verificati in 5 pazienti ( 2% ) nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 4 pazienti ( 1% ) nel gruppo placebo.

Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.

I risultati di SPOTLIGHT hanno confermato che CLDN18.2 definisce un'ampia popolazione di pazienti la cui sopravvivenza potrebbe essere significativamente prolungata dalla terapia mirata con Zolbetuximab più mFOLFOX6.
La chemioterapia con Platino - fluoropirimidina è una terapia standard di prima linea per l'ampia popolazione di pazienti con malattia HER2-negativa; molti di questi pazienti hanno anche una malattia con un punteggio CPS PD-L1 inferiore a 5.

SPOTLIGHT è il primo studio di fase III a mostrare un miglioramento della sopravvivenza dopo la terapia mirata a CLDN18.2 in qualsiasi tipo di tumore.
Le valutazioni longitudinali hanno dimostrato che il beneficio in termini di sopravvivenza globale nei pazienti trattati con Zolbetuximab rispetto al placebo è stato mantenuto nel tempo. ( Xagena2023 )

Fonte: The Lancet, 2023

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