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Evolocumab ( Repatha ), un inibitore di PCSK9, ha mostrato di ridurre in modo marcato i livelli del colesterolo LDL ( lipoproteina a bassa densità ), e anche il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiaca o vascolare già in terapia con statine, secondo lo studio FOURIER, presentato al Congresso annuale dell’American College of Cardiology ( ACC ).

Evolocumab ha ridotto del 15% il rischio di endpoint primario dello studio ( endpoint composito di infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per peggioramento dell’angina, rivascolarizzazione o morte cardiovascolare ), rispetto al placebo, nel corso di una mediana di 26 mesi.
I ricercatori hanno anche osservato una riduzione del 25% dell’endpoint secondario principale ( morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ) dopo il primo anno.

FOURIER ( Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk ) è il primo grande studio, randomizzato, a lungo termine, progettato per valutare se Evolocumab, somministrato assieme alle statine, fosse in grado di migliorare gli esiti nei pazienti ad alto rischio.

Evolocumab è un anticorpo monoclonale interamente umano che agisce bloccando la proproteina convertasi subtilisina-kexina 9 ( PCSK9 ), una proteina che riduce la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dal circolo.
Questa proteina è diventata un bersaglio terapeutico quando è stato scoperto che le persone con geneticamente bassi livelli di attività di PCSK9 avevano una minore incidenza di infarto del miocardio.

In questo studio, i ricercatori hanno arruolato 27.564 pazienti con malattia cardiovascolare preesistente nel periodo 2013-2015.
La maggior parte dei pazienti ( 81% ) aveva una storia di infarto miocardico, il 19% aveva sofferto di ictus ischemico, e il 13% aveva una arteriopatia periferica sintomatica.
L’età media dei pazienti era di 63 anni, e variava da 40 a 85 anni. La maggior parte ( 75% ) era di sesso maschile.
Il valore mediano di colesterolo LDL al basale era di 92 mg/dL.
Per essere inclusi, i pazienti dovevano avere un livello di colesterolo LDL maggiore o uguale a 70 mg/dL o colesterolo non-HDL superiore o uguale a 100 mg/dl, ed essere in terapia ottimizzata con statine.
Sono stati esclusi i pazienti che avevano avuto un infarto miocardico acuto o ictus entro le quattro settimane precedenti e quelli con insufficienza cardiaca avanzata, disturbi non-controllati del ritmo cardiaco, imminente intervento cardiochirurgico e malattia renale allo stadio terminale.

I pazienti in un regime di statine a intensità moderata-alta sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere iniezioni sottocutanee di Evolocumab ( 140 mg ogni due settimane o 420 mg ogni mese in base alle preferenze del paziente ) oppure placebo.
Il 69% dei pazienti era in trattamento con una statina ad alta intensità e il 30% con una statina a intensità moderata.
Evolocumab ha ridotto il colesterolo LDL del 59% da una mediana di 92 a 30 mg/dL; questa riduzione è rimasta costante per tutta la durata dello studio, ed era in linea con i risultati di studi precedenti.
L'endpoint primario si è verificato nell’11.3% del gruppo placebo e nel 9.8% del gruppo Evolocumab, che si traduce in una riduzione del 15%.
Il composito di infarto miocardico, ictus o morte cardiovascolare si è verificato nel 7.4% del gruppo placebo ed è stato ridotto del 20% al 5.9% nel gruppo Evolocumab.
Nell'esaminare i singoli risultati, non vi è stato alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare, ma c'è stata una riduzione statisticamente significativa del 27% di infarto miocardico e di una riduzione del 21% di ictus.

I dati hanno anche mostrato un maggiore vantaggio nel tempo; l'endpoint secondario è risultato significativamente ridotto del 16% nel primo anno e del 25% oltre il primo anno.

Le riduzioni degli endpoint primari e secondari chiave sono stati coerenti in tutti i principali sottogruppi, tra cui l'età, il sesso, i diversi tipi di malattie cardiovascolari, l'intensità della terapia con statine, il regime di dosaggio di Evolocumab e i livelli di colesterolo LDL basali, tra cui quelli con il più basso quartile di LDL colesterolo ( a partire da 74 mg/dL ).

Il tasso di eventi avversi, tra cui reazioni allergiche, effetti neurocognitivi, diabete di nuova insorgenza e problemi muscolari correlati, era lo stesso in entrambi i bracci dello studio.
I tassi di reazioni al sito di iniezione sono stati leggermente più comuni con Evolocumab ( 2.1 vs 1.6% ), ma la stragrande maggioranza sono stati lievi, e le percentuali totali di abbandono del trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento sono risultate basse e simili nei due gruppi ( 1.6% e 1.5% ).
E’ stato anche valutato se i pazienti trattati con Evolocumab generano una risposta immunitaria indesiderata al trattamento; solo lo 0.3% ha sviluppato anticorpi che potrebbero neutralizzare Evolocumab; non è stata riscontrata interferenza con il farmaco.

Questo studio è limitato dal suo relativamente breve follow-up; inoltre, sono stati studiati solo i pazienti con nota malattia cardiovascolare.
Studi futuri dovrebbero esaminare gli inibitori di PCSK9 in altre popolazioni ad alto rischio non-affrontate in questo studio, ad esempio, nei pazienti con diabete mellito ma senza malattia cardiovascolare. ( Xagena2017 )

Fonte: American College of Cardiology 2017

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