Cardiomiopatia ipertrofica: mutazioni dei geni che codificano per le proteine sarcomeriche
La cardiomiopatia ipertrofica è la più frequente patologia cardiovascolare su base ereditaria. La stratificazione del rischio di morte improvvisa rappresenta un passaggio cruciale e importante per identificare correttamente i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica.
Le nuove linee guida europee sulla cardiomiopatia ipertrofica pongono l’accento sulla necessità per il paziente di una cura individualizzata nell’arco della vita e sottolineano come un’attenta valutazione del paziente sia utile al fine di poter formulare una corretta diagnosi e identificare i familiari a rischio.
L’attenta analisi della famiglia, con una raccolta delle informazioni riguardanti i familiari, è fondamentale per disegnare un accurato albero genealogico, poter fornire una consulenza genetica e guidare i test genetici e molecolari.
Le tecnologie di ultima generazione, come il high-throughput next generation sequencing ( NGS ), sono in grado di analizzare l’intero esoma o genoma, con costi e precisione sostanzialmente simili ai metodi di sequenziamento tradizionale, rendendo l’analisi genetica possibile nella pratica clinica.
Indipendentemente dalla metodologia di sequenziamento impiegata, la ricerca di mutazioni nella cardiomiopatia ipertrofica dovrebbe includere i geni delle proteine sarcomeriche più comunemente implicati.
Inoltre, nei pazienti con caratteristiche fenotipiche suggestive di specifiche malattie genetiche, dovrebbe essere avviata una ricerca razionale per mutazioni patogene in altri geni.
Nel documento della Società Europea di Cardiologia ( ESC ) le cardiomiopatie sono definite da specifici criteri morfologici e funzionali e sono suddivise in genetiche / familiari e non-genetiche / non-familiari, indipendentemente dalla presenza di malattia extracardiaca.
Si stima che la prevalenza sia tra lo 0.2% e lo 0.23%.
La cardiomiopatia ipertrofica è causata da mutazione dei geni che codificano per proteine del sarcomero in circa il 60% dei casi ed è trasmessa in modo autosomico dominante.
Nel 5-10% dei casi l’ipertrofia ventricolare sinistra trova origine in una serie di altre patologie infiltrative ( es. amiloidosi ), metaboliche ( es. malattia di Fabry ) o sindromi ( es. sindrome di Noonan ), che si presentano con un quadro spesso sovrapponibile alla cardiomiopatia ipertrofica.
Le mutazioni a carico dei geni che codificano per la catena pesante della beta-miosina ( MYH7 ) e per la proteina C che lega la miosina ( MYBPC3 ) costituiscono le varianti più frequenti ( circa il 70% ).
Meno comuni sono le mutazioni a carico dei geni che codificano per la troponina cardiaca I e T ( TNNI3, TNNT2 ), la catena alfa-tropomiosina ( TPM1 ) e la catena leggera 3 della miosina ( MYL3 ).
Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti con mutazioni a carico delle proteine sarcomeriche manifestano la malattia in età più precoce e hanno una più alta incidenza di storia familiare di cardiomiopatia ipertrofica e morte improvvisa cardiaca, rispetto a quelli senza una mutazione identificata. Inoltre tendono a manifestare una ipertrofia più grave, disfunzione microvascolare e fibrosi miocardica.
I dati pubblicati sul valore prognostico delle mutazioni relative ad alcune proteine sarcomeriche non sono conclusivi: si tratta di studi osservazionali basati su piccoli gruppi di pazienti e spesso con risultati non-riproducibili, risentendo della rarità delle mutazioni.
I dati che sono emersi in tempi recenti suggeriscono che multiple mutazioni a carico dei geni sarcomerici sono presenti in circa il 5% degli individui, che tendono a manifestare la malattia in età più precoce e con un più grave fenotipo.
La diagnosi differenziale è utile per distinguere la cardiomiopatia ipertrofica da altre forme di ipertrofia cardiaca e guidare la ricerca genetica.
Disordini metabolici ( malattia di Anderson-Fabry, sindrome PRKAG2 ), mitocondriopatie, malattie neuromuscolari ( atassia di Friedreich ), sindromi malformative ( sindrome LEOPARD, Costello ) e malattie infiltrative ( amiloidosi ) sono tutte causa di ipertrofia ventricolare sinistra e vanno considerate in presenza di fenotipi suggestivi. ( Xagena2015 )
Brun F et al, G Ital Cardiol 2015;16:138-142
Cardio2015