Busulfan e Melfalan versus Carboplatino, Etoposide e Melfalan come chemioterapia ad alto dosaggio per neuroblastoma ad alto rischio
La chemioterapia ad alte dosi con rescue ( preservazione ) di cellule staminali emopoietiche migliora la sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio; tuttavia, non è stato stabilito quale regime dia il maggiore vantaggio al paziente.
Uno studio ha valutato la sopravvivenza libera da eventi dopo la chemioterapia ad alto dosaggio con Busulfan e Melfalan rispetto a Carboplatino, Etoposide e Melfalan.
È stato effettuato uno studio randomizzato, internazionale, in aperto, di fase 3, di pazienti con neuroblastoma ad alto rischio presso 128 Centri in 18 Paesi che includeva un braccio in aperto randomizzato in cui sono state confrontate alte dosi di regimi chemioterapici.
I pazienti ( età 1-20 anni ) con neuroblastoma erano eleggibili ad essere assegnati in modo casuale se avevano completato un regime di induzione multi-farmaco ( Cisplatino, Carboplatino, Ciclofosfamide, Vincristina ed Etoposide con o senza Topotecan, Vincristina e Doxorubicina ) e avevano raggiunto una adeguata risposta della malattia.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Busulfan e Melfalan o a Carboplatino, Etoposide e Melfalan per la minimizzazione, bilanciando età alla diagnosi, fase, amplificazione MYCN e gruppo clinico cooperativo nazionale tra i gruppi.
Il regime Busulfan e Melfalan comprendeva: Busulfan orale ( 150 mg/m2 somministrato in 4 giorni consecutivi in 4 dosi uguali ); da novembre 2007, Busulfan è stato dato per via endovenosa ( 0.8-1.2 mg/kg per dose per 16 dosi in base al peso del paziente ).
Dopo 24 ore, è stata somministrata una dose di Melfalan per via endovenosa ( 140 mg/m2 ). Le dosi di Busulfan e Melfalan sono state modificate secondo il peso corporeo.
Il regime Carboplatino, Etoposide e Melfalan consisteva di una infusione continua di Carboplatino con area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo di 4.1 mg/ml al minuto al giorno per 4 giorni, infusione continua di Etoposide di 338 mg/m2 al giorno per 4 giorni, e Melfalan 70 mg/m2 al giorno per 3 giorni, con dosi per tutti e tre i farmaci modificate in base al peso corporeo e velocità di filtrazione glomerulare.
Il salvataggio con cellule staminali è stato dato dopo l'ultima dose di chemioterapia ad alte dosi, almeno 24 ore dopo Melfalan nei pazienti che hanno ricevuto Busulfan e Melfalan e almeno 72 ore dopo Carboplatino, Etoposide e Melfalan.
Tutti i pazienti hanno ricevuto successivamente la radioterapia locale al sito del tumore primario seguita da terapia di mantenimento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni, analizzata per intention-to-treat.
Tra il 2002 e il 2010, 1.347 pazienti sono stati arruolati e 676 erano eleggibili per l'assegnazione, 598 dei quali ( 88% ) sono stati assegnati in modo casuale: 296 a Busulfan e Melfalan e 302 a Carboplatino, Etoposide e Melfalan.
Il follow-up mediano è stato di 7.2 anni.
A 3 anni, 146 dei 296 pazienti nel gruppo Busulfan e Melfalan e 188.302 nel gruppo Carboplatino, Etoposide e Melfalan erano andati incontro a un evento; la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni è stata del 50% rispetto al 38% ( P=0.0005 ).
9 pazienti nel gruppo Busulfan e Melfalan e 11 nel gruppo Carboplatino, Etoposide e Melfalan sono deceduti senza recidiva a 5 anni.
Tossicità gravi, pericolose per la vita, sono avvenute in 13 pazienti ( 4% ) che hanno ricevuto Busulfan e Melfalan e in 29 ( 10% ) che hanno ricevuto Carboplatino, Etoposide e Melfalan.
I più frequenti eventi avversi di grado 3-4 sono stati condizioni generali ( 74 su 281, 26%, nel gruppo Busulfan e Melfalan vs 103 su 270, 38%, nel gruppo Carboplatino, Etoposide e Melfalan ), infezione ( 55 su 283, 19%, vs 74 su 271, 27% ) e stomatite ( 138 su 284, 49%, vs 162 su 273, 59% ); 60 su 267 pazienti ( 22% ) nel gruppo Busulfan e Melfalan hanno avuto malattia veno-occlusiva di grado Bearman 1-3 rispetto a 21 su 239 ( 9% ) nel gruppo Carboplatino, Etoposide e Melfalan.
Busulfan e Melfalan hanno migliorato la sopravvivenza libera da eventi nei bambini con neuroblastoma ad alto rischio, con una risposta adeguata al trattamento di induzione e hanno causato un minor numero di eventi avversi gravi rispetto a Carboplatino, Etoposide e Melfalan.
Busulfan e Melfalan possono pertanto essere considerati standard di chemioterapia ad alte dosi. ( Xagena2017 )
Ladenstein R et al, Lancet Oncology 2017; 18: 500-514
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