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L'aggiunta della immunoterapia con l’anti-PD-1 Dostarlimab ( Jemperli ) alla chemioterapia di prima linea ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto alla sola chemioterapia nelle pazienti con tumore dell’endometrio avanzato o ricorrente.

I dati di una analisi ad interim dello studio di fase 3 RUBY ( ENGOT-EN6-NSGO/GOG3031 ) sono stati presentati all' SGO ( Society of Gynecologic Oncology ) Annual Meeting, e sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).

Il beneficio di Dostarlimab è risultato maggiore nel sottogruppo delle pazienti che presentano un deficit del meccanismo di riparazione dei mismatch del DNA ( dMMR ) o un’elevata instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ), ma si è riscontrato ( risultato statisticamente significativo ), anche nella popolazione complessiva delle pazienti arruolate. Le analisi hanno evidenziato una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia o morte nel sottogruppo con dMMR/MSI-H, mentre nell’intera popolazione la riduzione è stata del 36%.

Inoltre, l’analisi ad interim dei dati di sopravvivenza globale ( OS ) ha evidenziato un promettente trend di miglioramento nelle pazienti trattate con la combinazione di Dostarlimab e chemioterapia rispetto a quelle trattate con la sola chemioterapia.

RUBY è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, controllato e in doppio cieco, diviso in due Parti e condotto su un’ampia popolazione di pazienti con tumore dell’endometrio avanzato / ricorrente, tra cui anche pazienti con istologie spesso escluse da altri studi clinici ( 10% con carcinosarcoma e 20% con carcinoma sieroso ).

Nella Parte 1 dello studio, nella quale sono state randomizzate 494 pazienti secondo un rapporto 1:1, si valuta la combinazione di Dostarlimab più Carboplatino - Paclitaxel seguita dal trattamento con il solo Dostarlimab per un massimo di 3 anni rispetto alla sola chemioterapia con Carboplatino - Paclitaxel più un placebo, seguita dal placebo.
Nella Parte 2 viene testata la combinazione di Dostarlimab più Carboplatino - Paclitaxel seguita dal trattamento con Dostarlimab più l'inibitore di PARP Niraparib rispetto a Carboplatino - Paclitaxel più un placebo, seguiti dal placebo.

Gli endpoint primari della Parte 1 sono la sopravvivenza libera da progressione, valutata dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST v1.1, e la sopravvivenza globale.

I dati aggiornati hanno evidenziato che l’aggiunta di Dostarlimab alla chemioterapia standard ha prodotto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione sia nella popolazione con dMMR/MSI-H, che ha ottenuto il beneficio maggiore, sia nella popolazione complessiva.

Nel sottogruppo con dMMR/MSI-H la sopravvivenza mediana senza progressione non ha potuto essere valutata nel braccio trattato con la combinazione di immunoterapia e chemioterapia perché poche pazienti sono andate in progressione durante i 25 mesi di follow-up, mentre è risultata di 7.7 mesi nel braccio trattato con la chemioterapia e il placebo ( hazard ratio, HR=0.28; IC 95% 0.162-0.495; P inferiore a 0.0001 ).
Inoltre, le pazienti non ancora in progressione e tuttora in vita dopo 24 mesi sono risultate quattro volte più numerose se trattate con la combinazione: 61.4% versus 15.7%.

Nella popolazione complessiva, la sopravvivenza mediana senza progressione è risultata pari a 11.8 mesi nel braccio assegnato a Dostarlimab più la chemioterapia contro 7.9 mesi nel braccio di controllo ( HR=0.64; IC 95% 0.507-0,800, P inferiore a 0.0001), mentre la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è risultata raddoppiata nel braccio sperimentale: 36.1% versus 18.1%.

E' stata effettuata anche un’analisi esplorativa dei risultati di sopravvivenza libera da progressione nel sottogruppo delle pazienti con tumori cosiddetti immunologicamente freddi, cioè quelli con sistema della riparazione dei mismatch del DNA funzionante ( pMRR ) o con stabilità dei microsatelliti ( MSS ), che rappresentano circa il 70% dei casi di tumore dell’endometrio avanzato / ricorrente.
L’aggiunta di Dostarlimab alla chemioterapia ha prodotto un beneficio, seppur minore, anche in questa popolazione.
La sopravvvienza mediana libera da progressione è risultata di 9.9 mesi nel braccio Dostarlimab contro 7.9 mesi nel braccio placebo ( HR=0.76; IC 95% 0.592-0.981; P non-disponibile ).

L'analisi ad interim dei risultati dello studio RUBY ha evidenziato anche un trend clinicamente rilevante di miglioramento della sopravvivenza globale per le pazienti trattate con Dostarlimab in aggiunta alla chemioterapia rispetto a quelle trattate con la sola chemioterapia.
La sopravvivenza globale a 24 mesi è risultata del 71.3% nel braccio Dostarlimab contro 56% nel braccio placebo ( HR=0.64; IC 95% 0.464-0.870; P = 0.0021 ) nella popolazione complessiva, mentre nella popolazione con dMMR/MSI-H è risultata rispettivamente del 83.3% versus 58.7% ( HR=0.30; IC 95% 0.127-0.699; P non-disponibile ) e nella popolazione con MMRp/MSS rispettivamente del 67.7% versus 55.1% ( HR=0.73; IC 95% 0.515-1.024; P non-disponibile ).

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di Dostarlimab in combinazione con Carboplatino - Paclitaxel nello studio RUBY è risultato generalmente coerente con i profili di sicurezza noti dei singoli agenti.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni ( quelli con una frequenza superiore al 45% ) in entrambi i bracci di trattamento, sia nel sottogruppo con dMMR/MSI-H sia nella popolazione complessiva, sono stati: nausea, alopecia e affaticamento, nonché l’anemia nel braccio di controllo del sottogruppo con dMMR/MSI-H.
Riguardo agli eventi avversi immuno-correlati, i più frequenti sono risultati quelli di tipo endocrino ( 15.8% versus 3.3% ) e le reazioni cutanee ( 14,1% versus 3.7% ). ( Xagena2023 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2023

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