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Il trattamento dei pazienti con performance status ( PS 2 ) e anziani ( 70 anni o più ) con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) ha subito un'evoluzione nell'ultimo decennio.
Poiché questi pazienti sono considerati non-idonei per la chemioterapia standard a base di Platino, sono state studiate altre opzioni terapeutiche per prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita.

Sono stati condotti molti studi per esplorare vari approcci tra cui la chemioterapia a singolo agente, non a base di Platino, la chemioterapia a doppio agente non a base di Platino e programmi modificati a base di Platino.

Il razionale per l'uso di una doppietta chemioterapica in questa categoria di pazienti si basa sull'osservazione pratica che non tutti i pazienti anziani hanno uno scarso performance status.
Inoltre, in alcuni pazienti con PS 2, lo stato di salute generale è condizionato da un elevato carico tumorale per cui una risposta tumorale può portare al miglioramento del performance status.
Al contrario, alcuni pazienti anziani o con tumore NSCLC con PS 2 presentano comorbilità che limitano l'uso della doppietta chemioterapica. Per questi pazienti un'opzione alternativa è rappresentata dalla chemioterapia in monoterapia con Gemcitabina, Docetaxel o Vinorelbina. Confrontando diversi tipi di monoterapie nei pazienti con tumore NSCLC con PS 2 si sono ottenuti risultati simili in termini di sopravvivenza.

Alcuni pazienti con PS 2 o anziani non possono nemmeno ricevere la chemioterapia a singolo agente perché le condizioni di comorbidità possono indurre un peggioramento del performance status nel caso in cui dovessero verificarsi effetti avversi correlati al trattamento.

Il punteggio di Charlson per le comorbilità in PS 2 e la valutazione geriatrica completa nei pazienti anziani potrebbero essere utili per selezionare coloro che potrebbero essere trattati con la chemioterapia.

Poiché i farmaci citotossici alla massima dose tollerata ( MTD ) non possono essere somministrati nei pazienti con PS 2 con alto punteggio di comorbilità e nei pazienti anziani fragili, la chemioterapia metronomica è stata proposta come valida alternativa in varie neoplasie.
La chemioterapia metronomica è un termine usato per la somministrazione frequente o continua di agenti citotossici a basse dosi.
Due principali meccanismi d'azione sono stati proposti per spiegare la funzione della chemioterapia metronomica: un effetto antiangiogenico e un'azione immunomodulante. Questo approccio mira a prolungare l'esposizione al trattamento e di conseguenza la sopravvivenza del paziente a causa della sua attività e del basso tasso di tossicità, come riportato nel carcinoma mammario.

La Vinorelbina ( Navelbine ), un farmaco che prende di mira i microtubuli, ha un'attività antiangiogenica attraverso la soppressione delle cellule progenitrici endoteliali e l'inibizione della via correlata al fattore 1 inducibile da ipossia ( HIF-1alfa ), e può essere somministrata per via orale. Per questi motivi, la Vinorelbina potrebbe essere considerata il miglior candidato per la chemioterapia metronomica, tra gli agenti citotossici attivi nel cancro al polmone non-a-piccole cellule.

In primo luogo, uno studio di fase I ha valutato dosi fisse crescenti di Vinorelbina orale somministrate giornalmente ( 20, 30, 40, 50 mg/giorno ) per 21 giorni in un ciclo di 28 giorni. Alla dose massima tollerata di 50 mg/die, le tossicità dose-limitanti includevano neutropenia e febbre.
Successivamente, in quattro studi di fase II, la Vinorelbina metronomica orale a singolo agente è stata utilizzata a dose fissa tre volte a settimana. In tre di questi quattro studi la dose fissa era di 50 mg e in uno era di 30 mg. In tre studi sono stati inclusi pazienti anziani naïve alla chemioterapia o con scarso performance status, il restante ha arruolato pazienti con tumore NSCLC pretrattati.
Negli studi con pazienti non-trattati, il tasso di controllo della malattia variava tra il 50 e il 69%; nei pazienti pretrattati, questo tasso ha raggiunto solo il 20%.

Nello studio di Banna GL et al, l'uso della Vinorelbina metronomica con la schedula di 30 mg tre volte a settimana in un contesto particolare di pazienti ritenuti non-idonei alla chemioterapia a causa della loro età avanzata, scarso performance status, estensione della malattia e/o comorbilità, ha portato a un tasso di controllo della malattia complessivo nei pazienti pretrattati in linea con i risultati precedentemente riportati e solo leggermente inferiore nei pazienti anziani naïve alla chemioterapia o a pazienti con scarso performance status. Insieme alla mancanza di reazioni avverse G4 e al basso tasso di tossicità G3, nonché alla non-necessità di ridurre o sospendere la dose della chemioterapia, questi dati hanno confermato l'attività e la sicurezza della Vinorelbina metronomica in una percentuale rilevante di pazienti solitamente esclusi da qualsiasi trattamento specifico.

Questi risultati, insieme ai risultati di studi precedenti, hanno indicato che probabilmente la Vinorelbina metronomica alla dose di 50 mg tre volte a settimana potrebbe essere migliore di 30 mg tre volte a settimana, almeno nei pazienti naïve alla chemioterapia, non-idonei. Mentre, quest'ultima opzione potrebbe essere indirizzata a quei pazienti con più di una delle caratteristiche che definiscono i pazienti non-idonei alla chemioterapia, individuate da un Panel di Esperti: età, performance status, funzionalità renale, scompenso cardiaco, eventi cerebrovascolari pregressi, ipertensione incontrollata, neuropatia, perdita dell'udito, metastasi cerebrali sintomatiche, gravi disturbi psichiatrici e assenza di supporto del caregiver.
Sulla base delle analisi di regressione logistica dei fattori prognostici, i pazienti con adenocarcinoma e migliore performance status potrebbero avere un esito di malattia più favorevole in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione, rispettivamente. Questi e altri fattori biologici, insieme alla malattia in stadio IVA e a meno di 3 comorbilità attive, entrambi con tendenza verso un ruolo prognostico significativo, potrebbero essere di aiuto nella scelta del programma più appropriato di misurazione della Vinorelbina metronomica. ( Xagena2018 )

Banna GL et al, Anticancer Research 2018; 38: 3689-3697

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