Ceritinib rispetto alla chemioterapia nei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule con riarrangiamento ALK, precedentemente trattati con chemioterapia e Crizotinib: studio ASCEND-5
Ceritinib ( Zykadia ) è un inibitore della chinasi di ALK di nuova generazione, che ha dimostrato una robusta efficacia antitumorale, insieme all'attività intracranica, nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato.
Negli studi di fase 1 e 2, Ceritinib ha dimostrato di essere altamente attivo sia nei pazienti naive agli inibitori ALK sia nei pazienti in precedenza trattati con inibitori ALK che avevano progredito dopo la chemioterapia ( per lo più linee multiple ).
Nello studio ASCEND-5 sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di Ceritinib rispetto alla chemioterapia con singolo agente nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule avanzato ALK-riarrangiato, precedentemente progredito dopo Crizotinib e chemioterapia a base di Platino doppietto.
In questo studio di fase 3, randomizzato, controllato, in aperto, sono stati reclutati da 99 Centri in 20 Paesi pazienti di età di almeno 18 anni con cancro del polmone non-a-piccole cellule con riarrangiamento ALK in stadio IIIB o IV ( con almeno una lesione misurabile ) che avevano ricevuto precedente chemioterapia ( una o due linee, tra cui Platino doppietto ) e Crizotinib, e hanno presentato successiva progressione della malattia.
Altri criteri di inclusione sono stati WHO performance status di 0-2, adeguata funzione dell'organo e adeguati risultati di laboratorio, una durata di vita di almeno 12 settimane e aver recuperato da precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, stratificando per il WHO performance status ( 0 vs 1-2 ) e presenza o assenza di metastasi cerebrali, a Ceritinib orale con 750 mg al giorno ( in cicli di trattamento di 21 giorni ) o a chemioterapia ( Pemetrexed 500 mg/m2 o Docetaxel 75 mg/m2 scelto dallo sperimentatore, ogni 21 giorni, per via endovenosa ).
I pazienti che hanno interrotto la chemioterapia a causa della progressione della malattia sono passati al gruppo Ceritinib.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata da un Comitato di revisione indipendente che ha utilizzato i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1, ogni 6 settimane fino al 18° mese e successivamente ogni 9 settimane.
Tra il 2013 e il 2015 sono stati randomizzati 231 pazienti; 115 ( 50% ) a Ceritinib e 116 ( 50% ) alla chemioterapia ( 40, 34%, a Pemetrexed, 73, 63%, a Docetaxel, e 3, 3%, hanno interrotto prima di ricevere il trattamento ).
Il follow-up mediano è stato di 16.5 mesi.
Ceritinib ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza senza progressione mediana rispetto alla chemioterapia ( 5.4 mesi per Ceritinib rispetto a 1.6 mesi per la chemioterapia; hazard ratio, HR=0.49; P minore di 0.0001 ).
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 49 su 115 pazienti ( 43% ) nel gruppo Ceritinib e in 36 su 113 ( 32% ) nel gruppo chemioterapico.
Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati simili tra i gruppi ( 13, 11%, nel gruppo Ceritinib vs 12, 11%, nel gruppo chemioterapico ).
Gli eventi avversi più frequenti di grado 3-4 nel gruppo Ceritinib sono stati: aumentata concentrazione di alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 24 su 115, 21%, vs 2 su 113, 2%, nel gruppo chemioterapico ), aumentata concentrazione della gamma-glutamiltransferasi [ gamma-GT ] ( 24, 21%, vs 1, 1% ) e aumentata concentrazione di aspartato aminotransferasi [ AST ] ( 16, 14%, vs 1, 1%, nel gruppo chemioterapico ).
6 pazienti su 115 ( 5% ) nel gruppo Ceritinib hanno interrotto a causa di eventi avversi rispetto a 8 su 116 ( 7% ) nel gruppo chemioterapia.
15 pazienti su 115 ( 13% ) nel gruppo Ceritinib e 5 su 113 ( 4% ) nel gruppo chemioterapico sono morti durante il periodo di trattamento ( a partire dal giorno della prima dose di trattamento di studio fino a 30 giorni dopo la dose finale ).
13 dei 15 pazienti ( 87% ) deceduti nel gruppo Ceritinib sono morti a causa della progressione della malattia e 2 ( 13% ) sono morti a causa di un evento avverso ( evento cerebrovascolare, 7%, e insufficienza respiratoria, 7% ); nessuna di queste morti è stata considerata correlata al trattamento.
I 5 decessi ( 4% ) nel gruppo chemioterapico erano tutti dovuti alla progressione della malattia.
Questi risultati hanno mostrato che i pazienti traggono significativi benefici clinici da un inibitore ALK più potente dopo il fallimento di Crizotinib, stabilendo che Ceritinib è una opzione di trattamento più efficace rispetto alla chemioterapia in questa popolazione di pazienti. ( Xagena2017 )
Shaw AT et al, Lancet Oncology 2017; 18: 874-886
Onco2017 Pneumo2017 Farma2017